糖尿病性白內障的綜合治療

王媛媛

目前，白內障是世界上首位致盲因素，同時也是我國第一位的致盲眼?。?，2］。我國雙眼視力 ＜0.3的白內障患者約有500萬人，并且以每年40～120萬例白內障患者的數目累計增加［3］。同時，糖尿病性白內障已成為糖尿病并發癥中僅次于視網膜病變的第二大眼?。?］。部分研究統計，1型糖尿病、非胰島素治療的2型糖尿病及胰島素治療的2型糖尿病患者中白內障的發生率分別為 7.1/1000，11.7/1000 和 17.8/1000［5］。而我國2型糖尿病患者中白內障發病率高達62.37%，且發病率隨糖尿病病程延長而顯著增加［6］。因此研究糖尿病性白內障的綜合治療具有重要的臨床價值。

1 預防

Vinson等［7］通過對糖尿病大鼠應用綠茶和紅茶后血糖監測及白內障評分，發現茶可顯著抑制糖尿病性白內障病理生理發展所涉及的生化途徑，提出茶可以作為防止或延緩人類糖尿病及其并發癥的預防手段。部分試驗表明高異黃酮的大豆蛋白的攝入，不僅降低血糖水平，還可以降低糖尿病大鼠白內障的發病率，其機制為大豆異黃酮可以使胰島素分泌增加，更好的控制血糖，保護抗氧化劑［8］。近年來認為糖尿病性白內障的發生與氧自由基有關，人體清除氧自由基的能力下降，氧自由基易損傷晶體，晶體內的脂質過氧化物增加，致白內障發生。國內臨床試驗發現通過抗氧化劑飲食在改善早期糖尿病性白內障患者視力方面是有效的［9］。其抗氧化劑飲食的制定原則為:每日攝入(1)硒 60 μg;(2)維生素 B22.5 mg，煙酸 20～40 mg;(3)β胡蘿卜素10 mg;(4)維生素 C 150 mg，維生素E 24 mg。糖尿病患者因為攝入減少、消耗增多或利用障礙，導致多種營養素的平衡失調，從而誘發或加速白內障的產生。當出現糖尿病性白內障時，營養飲食作用局限，就必須應用藥物或者手術。

2 藥物

雖然糖尿病性白內障可通過手術治療，但是考慮到手術并發癥和經濟問題，一般多數患者首選藥物治療。隨著人類生活水平提高，糖尿病性白內障發病率逐年增高，國內外研究者都在積極研發糖尿病性白內障的新藥。

2.1 醛糖還原酶抑制劑(ARIs)ARIs是第一類被系統研究并進行臨床實驗的抗糖尿病性白內障藥物，包括環酰亞胺和羧酸衍生物兩類化合物。主要的ARIs有;依帕司他(Epalrestat)、托瑞司他(Tolrestat)、唑泊司他(Zopolrestat)、GP-1447、索比尼爾(Sorbinil)等。Tolrestat可降低鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)大鼠糖尿病白內障晶狀體中山梨醇水平，并逆轉糖尿病腎臟損害［10］。Zopolrestat和GP-1447同屬于羧酸衍生物類ARIs，結構中含苯丙噻唑取代基，可特異性抑制醛糖還原酶(aldose reductas，AR)的活性。Zopolrestat治療 SD 大鼠［11］，有效阻止了葡萄糖轉化為山梨醇，促進晶狀體內環境的穩定，維持Na+-K+-ATP酶的活性，從而保持了晶狀體的透明。GP-1447則完全抑制了STZ糖尿病大鼠白內障的形成，明顯降低晶狀體內肌醇含量及山梨醇的聚集，部分逆轉白內障的形態學改變［12］。研究發現AR與Zopolrestant形成的復合物可作為一種有效的ARIs，在此基礎上由4個AR單一位點突變形成的4種重組ARIs也被實驗證實可延緩糖尿病性白內障的進展［13］。臨床試驗證明，Tolrestat效果不明顯，Sorbinil不良反應較大，所以一般多應用 Epalrestat［14］。

2.2 糖基化抑制物

2.2.1 氨基胍(aminoguanidine，AG):AG是一種親核肼的衍生物，可抑制晚期糖基化產物生成和蛋白質交聯，以及抑制醛糖還原酶的活性。早期研究表明，AG可抑制中度STZ糖尿病大鼠白內障晶狀體內的糖基化終產物(advanced glycation end products，AGEs)熒光產物的形成，從而延緩白內障發展，但對重度糖尿病大鼠的白內障無抑制作用［15］。

2.2.2 賴氨酸及必需氨基酸:賴氨酸等正常晶狀體中存在的游離氨基酸易被糖基化，可有效清除晶狀體內的葡萄糖，從而競爭性抑制晶體蛋白的糖基化作用。

2.2.3 阿司匹林(aspirin，ASA):Harding［16］研究報道，ASA 具有抗糖尿病性白內障的作用。通過離體和動物實驗研究ASA的作用機理，目前認為ASA抗白內障機制有4種［3］:①抑制非酶性蛋白質糖基化，即ASA與晶體蛋白中賴氨酸殘基結合，阻止葡萄糖與賴氨酸的非酶性糖基化反應，并可防止晶體蛋白聚合物形成;②抑制晶體蛋白的氨基甲酰化，ASA的乙?；c晶體蛋白的氨基酸基團結合，阻斷了氨基酸殘基甲?；磻沟鞍追肿颖砻娴恼ｋ姾膳洳济庠馄茐模瑥亩S持了晶體蛋白的正常結構;③抑制脂質過氧化，ASA的乙酰基可優先奪取晶體蛋白的活性氨基位點，從而避免脂質過氧化給晶體帶來的損害;④ASA通過抑制膜上的環氧化酶使晶體細胞膜上的鈣通道失活，從而防止晶體蛋白多肽鏈的聚合反應。

2.2.4 丙酮酸鹽:部分研究結果表明，丙酮酸鹽抑制了早期糖基化反應，減少了初級糖基化產物轉化為AGEs，而且能有效控制反應終末階段高分子晶體蛋白聚合物的形成［17］。少量研究報告，丙酮酸鹽能減低糖尿病白內障形成過程中產生的高水平糖基化蛋白質、山梨醇、丙二醛(Malondialdehyde，MDA)，并改善陽離子泵抑制狀態［18］。

2.3 抗氧化劑 針對糖尿病性白內障發生機制的自由基氧化學說而開發的抗氧化藥物品種很多，包括谷胱甘肽、?；撬?、維生素E、維生素C、β-胡蘿卜素，以及帶有還原性琉基的各類化合物等。

2.3.1 谷胱甘肽(glutathione，GSH):GSH是重要的生物還原因子，特別在解毒、蛋白質合成、細胞內調節、基因表達調控、保護蛋白質巰基和其他細胞器以及抗氧化物及自由基的損傷中都起到重要作用。它能消除自由基和非酶電子親合，且通過GSHS轉移酶(GST)反應消除異體生物的毒性作用。通過GSH過氧化物酶(GPX)減少脂質過氧化物和過氧化氫，通過氧化反應使還原狀態GSH轉變為氧化態谷胱甘肽(GSSH)，白內障晶狀體內GSH的含量反活性下降是重要的致病因素，提高血液尤其是晶狀體內GSH水平是治療白內障的研究熱點之一。

2.3.2 牛磺酸(taurine):?；撬崾蔷铙w中含量較高的游離氨基酸，其含量受多種因素影響，Na-K-ATP酶與牛磺酸的主動轉運密切相關。在各種類型的白內障晶狀體中，?；撬岬暮匡@著降低。目前普遍認同的?；撬犷A防或延緩糖尿病性白內障的作用機制主要為:①抗氧化作用;②膜穩定作用;③降血糖作用;④滲透壓調節作用。宋旭東等［19］研究結果證明牛磺酸對中劑量STZ-糖尿病性白內障的干預機制，反映在四個方面:①牛磺酸可降低血糖;②?；撬峥山档透视腿ニ?③?；撬峥筛纳浦|代謝;④提高房水和晶狀體中?；撬岷?，可使晶狀體免于氧化損傷。補充?；撬峥蓽p少晶狀體細胞內小分子蛋白質和酶的滲漏，清除氧自由基，減少晶狀體的氧化損傷，即保持晶狀體的透明［20］。牛磺酸是一種自由氨基酸，無毒無副作用，臨床用于防治多種疾病，眼科也有報導其滴眼液可治療眼前部氧化損傷如過氯酸引起的損害及角膜炎。?；撬釋μ悄虿〖把劬植康亩喾N生物學活性的研究表明，其有可能成為臨床上防治糖尿病性白內障的一種理想藥物。

2.3.3 維生素類及其他:VC、VE、α和β胡蘿卜素等為水溶性抗氧化劑，動物實驗肯定了其對STZ糖尿病大鼠白內障形成的抑制作用，其雖不能抑制山梨醇累積，但能明顯降低MDA水平，且VC抗氧化作用較VE明顯［21］。此外，部分研究發現類脂酸及其衍生物有強大的抗氧化效應，可以清除局部組織的活性羥基和超氧化物，同時具胰島素樣作用，恢復細胞膜上葡萄糖轉運機制［22］。

2.3.4 P55A:P55A是一種軟木栓內層皮質與楤木皮質11混合的抽提物，可減少脂質過氧化和蛋白質羰基化。實驗表明其可顯著降低STZ糖尿病大鼠晶狀體內AR活性及硫代巴比妥酸活性物質(TEARS)和羰基化蛋白質水平［23］，抑制STZ糖尿病大鼠白內障的發生。

2.4 PZG(pyrazinoylguanidine)PZG是保鉀利尿藥amiloride苯環上3，5-二胺，6-氯的取代物，具有胰島素樣作用，可顯著抗高血糖和抗高血脂，但與磺脲類、雙胍類降糖藥無類似結構。其對血漿胰島素水平無影響，能提高動物體內環磷酸核苷酸二酯酶的活性，用PZG處理STZ糖尿病大鼠，可完全抑制白內障的發生，同時控制糖尿病癥狀，改善糖尿病的代謝紊亂。

2.5 中草藥制劑 用于治療白內障的中藥制劑品種很多，在各外用藥物的組成成分中，大多都含有促進吸收類藥和營養代謝類藥。前者如麝香、冰片，其有效成分可促進其他藥物的透皮吸收，使藥物穿過角膜、結膜、血-房水屏障，到達房水、晶狀體、玻璃體和視網膜。后者如珍珠、昆布。珍珠中含碳酸鈣和多種氨基酸及微量元素，能抑制晶狀體的氧化。昆布中所含碘鹽及氨基酸直接參與眼球的新陳代謝活動，從而抑制其渾濁變性。各種藥物成份按不同的組方配上活血祛瘀藥、清熱藥等，制成散劑或水劑，用以涂眼或點眼，少數采用注射或是結合內服中西藥來治療。

目前應用于糖尿病性白內障的中藥有糖障明、苦骨及小檗胺。糖障明由紅須參、黨參、干地黃及決明子等制成，能使STZ糖尿病大鼠晶狀體細胞中α-晶體蛋白相對含量升高，降低血糖、糖基化血清蛋白質和MDA含量及晶狀體中葡萄糖、果糖和山梨醇含量，還能提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和GPX的活性及血清胰島素水平，抑制糖尿病性白內障的形成［24］。實驗研究發現中藥苦骨(sophora subpro strata kugua)的提取物可能通過抑制AR的活性，防止STZ糖尿病大鼠白內障的發生［25］?？寡趸瘎┘白杂苫宄齽┬￠薨?中藥提純單體化合物)可延遲SOD、過氧化氫酶(catalase，CAT)等酶的活性降低，延遲和阻止晶狀體上皮細胞DNA的單鏈斷裂損傷，促進 DNA 修復［26］。

3 手術

藥物治療的目的是支持晶狀體的營養，從而延緩晶狀體衰老和代謝障礙，但藥物不能使晶狀體恢復透明，只有手術才能使患者重見光明。手術的關鍵是術前血糖有效的控制，糖尿病患者白內障手術前理想的血糖控制3.90～6.11 mmol/L，較好控制為 6.12 ～7.22 mmol/L，一般控制 7.23 ～8.33 mmol/L，8.34 mmol/L以上為控制不佳。此外，要保持白內障術后效果，術后應定期檢查血糖，調整降糖藥物應用，減少糖尿病視網膜病變的發展。糖尿病性白內障患者施行超生乳化白內障吸除術是安全的，注意術前有效控制血糖，提高手術技巧，縮短手術時間，可達滿意效果。

目前白內障手術是指現代囊外白內障摘除聯合人工晶體植入術，主要包括兩種:(1)小切口白內障囊外摘除并人工晶體植入術(ECCE+IOL);(2)超聲乳化白內障摘除并可人工晶體植入術(PHACO+IOL)。臨床對照試驗研究表明，PHACO術式在減輕術后反應，減少術中、術后并發癥，縮短恢復期，盡早提高視力方面都優于ECCE，而且在較高血糖水平時PHACO術式安全性也高于 ECCE［27］。

綜上所述，糖尿病性白內障影響因素很多，隨著實驗手段和技術的不斷發展，對其發病機制的研究日益深入，對防治糖尿病性白內障藥物的開發也越來越具有針對性。行白內障超聲乳化吸出及人工晶狀體植入術也是切實可行的，不但能提高視力，而且為觀察眼底視網膜病變及進行有效治療提供了機會，從而提高了患者的生存質量［28］。

1 Brian G，Taylor H.Cataract blindness-challenges forthe 21st century.Bull World Health Organ，2001，79:249-256.

2 Huang S，Zheng Y，Foster PJ，et al.Prevalence and causes of visual impairment in Chinese adults in urban southern China.Arch Ophthalmol，2009，127:1362-1367.

3 李德馨，王思玲，蘇德森.白內障的發病機制與藥物治療.沈陽藥科大學學報，2002，19:300-307.

4 Ivers RQ，Cumming RG，Mitchell P，et al.Diabetes and risk of fracture:The blue mountains eye study.Diabetes Care，2001，24:1198-1203.

5 Janghorbani MB，Jones RB，Allison SP.Incidence of and risk factors for cataract among diabetes clinic attenders.Ophthalmic Epidemiol，2000，7:13-25.

6 夏小平，張曉，夏海濤.糖尿病性白內障發病的有關因素研究.江西醫藥，2000，35:211-212.

7 Vinson JA，Zhang J.Black and green teas equally inhibit diabetic cataracts in a streptozotocin-induced rat model of diabetes.J Agric Food Chem，2005，53:3710-3713.

8 Lu MP，Wang R，Song XY，et al.Dietary soy isoflavones increase insulin secretion and prevent the development of diabetic cataracts in streptozotocin-induced diatbetic rats.Nutrition Research，2008，28:464-471.

9 黃怡.營養因素對糖尿病性白內障患者視力的影響.現代中西醫結合雜志，2006，15:2908-2909.

10 Azal O，YonemA，Guler S，et al.Effects of aminoguanidine and tolrestat on the development of ocular and renal structural changes in experimental diabetic rats.Diabetes Obes Metab，2002，4:75-79.

11 Beyer MA，Mistry K，Diecke FP，et al.Zopolrestat prevention of proteinuria，albuminuria and cataractogenesis in diabetes mellitus.Pharmacology，1996，52:292-302.

12 Ashizawa N，Yoshida M，Sugiyama Y，et al.Effects of a novel potent aldose reductase inhibitor，GP-1447，on aldose reductase activityin vitro and on diabetic neuropathy and cataract formation in rats.Jpn J Pharmacol，1997，73:133-144.

13 Singh SB，Malamas MS，Hohman TC，et al.Molecular modeling of the aldose reductase-inhibitor complex based on the X-ray crystal structure and studies with single-site-directed mutants.J Med Chem，2000，43:1062-1070.

14 Hamada Y，Nakamura J，Naruse K，et al.Epalrestat，an aldose reductase inhibitor，reduces the levels of Nepsilon-(carboxymethyl)lysine protein adducts and their precursors in erythrocytes from diabetic patients.Diabetes Care，2000，23:1539-1544.

15 Swamy Mruthinti S，Green K，Abraham EC.Inhibition of cataracts in moderately diabetic rats by aminoguanidine.ExpEye Res，1996，62:505-510.

16 Harding JJ.Can drugs or micronutrients prevent cataract.Drugs Aging，2001，18:473-486.

17 Zhao W，Devamanoharan PS，Varma SD.Fructose-mediated damage to lens alpha-crystallin:Prevention by pyruvate.Biochim Biophys Acta，2000，1500:161-168.

18 Zhao W，Devamanoharan PS，Henein M，et al.Diabetes-induced biochemical changes in rat lens:attenuation of cataractogenesis by pyruvate.Diabetes Obes Metab，2000，2:165-174.

19 宋旭東，陳翠真，董冰，等.?；撬釋︽滊遄艟?糖尿病性白內障干預機制初探.中華眼科雜志，2003，39:605-609.

20 Kilic F，Bhardwaj R，Caulfeild J，et al.Modelling cortical cataractogenesis 22:Is in vitroreduction of damage inmodel diabetic rat cataract bytaurine due to its antioxidant activity.Exp Eye Res，1999，69:291-300.

21 Naziroglu M，Dilsiz N，Cay M.Protective role of intraperitoneally administered vitamins C and E and selenium on the levels of lipid peroxidation in the lens of rats made diabetic with streptozotocin.Biol Trace Elem Res，1999，70:223-232.

22 Packer L，Kraemer K，Rimbach G.Molecular aspects of lipoic acid in the prevention of diabetes complications.Nutrition，2001，17:888-895.

23 Lee Y，KimH，Choi HS，et al.Effects ofwater extract of 1:1 mixture of Phellodendron cortex and Aralia cortex on polyol pathway and oxidative damage in lenses of diabetic rats.Phytother Res，1999，13:555-560.

24 謝學軍，李萍，肖丹，等.糖障明對糖尿病大鼠晶狀體水溶性蛋白質的影響.中國中醫眼科雜志，2001，11:129-131.

25 施海潮，黃秋云.中藥苦骨抗糖尿病并發癥白內障作用的實驗研究.海峽藥學，1999，11:15-17.

26 何浩，何海鷹，張家萍，等.小檗胺對大鼠糖尿病性白內障模型中DNA損傷修復及致障過程的影響.中國生物化學與分子生物學報，1998，14:300-303.

27 曾敏智，郭露萍，陳振謙.糖尿病患者老年性白內障的手術治療.廣州醫學院學報，2002，30:29-32.

28 俞江，王永平，徐晉.白內障超聲乳化術中后囊膜破裂原因及對策.中國眼耳鼻喉科雜志，2004，6:388.