糖尿病腎病發病機制的研究進展

王有德

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy,DN)是糖尿病的一種嚴重血管并發癥，是引起糖尿病患者死亡的主要原因之一。其基本病理改變為腎小球系膜細胞增殖、腎小球基底膜增厚、細胞外基質增多和腎小球硬化；在功能上表現為高濾過、高灌注狀態以及腎小球濾過屏障改變。近年來對于DN的病因及發病機制進行了大量研究，取得了較大的成就。認為遺傳易感性及高血糖(環境因素)是DN發生的啟動因素(即病因)，它們之間的相互作用導致DN發生與發展。當然環境因素還有高血脂、高血壓、血小板等其它因素，只不過高血糖要比它們重要得多。本文就近年來國內外關于DN的發病機制的研究作一綜述。

1 高血糖

DN的發生、發展除了與遺傳有關外，高血糖也起著非常重要的作用。大量研究均顯示嚴格控制血糖可顯著降低發生DN的危險性[1]。高血糖又是如何導致DN，這一點尚未完全闡明。但是許多研究顯示，高血糖可激活腎臟多種局部內分泌激素(或細胞因子)，目前的研究發現這些物質與DN的發生發展有密切關系。當然DN的發生機制還包括血液流變學異常、紅細胞攜氧功能障礙、山梨醇旁路亢進等因素，不過這些因素或多或少與腎臟局部內分泌激素(或細胞因子)有關。

1.1 腎素血管緊張素系統(Renin Angiotensin System，RAS) 研究發現DM大鼠腎組織中(Angiotensin Ⅱ，AT Ⅱ)水平明顯增高，腎組織中AT1R表達亦明顯增加[2]。而且臨床及實驗研究均證明應用ACEI抑制劑能有效預防DN的發生與發展。

1.2 腎臟局部生長因子 研究發現多種腎臟局部生長因子均與DN的發生、發展密切相關，如胰島素樣生長因子、血小板源生長因子及轉化生長因子β(Transforming Growth Factor-β，TGF-β)等，它們可刺激腎系膜細胞增殖、系膜外基質沉積增加。其中TGF-β1研究較多，有研究顯示，DM大鼠腎組織中TGF-β1表達明顯增加，應用ACEI抑制劑后又可明顯下降[3]。因此，認為其在DN發病中可能起著關鍵性作用。

1.3 內皮素(Endothelin，ET) ET具有強烈的收縮血管作用，其中以ET1作用最強。目前已知它可刺激腎系膜細胞增殖。實驗研究發現，DM大鼠腎組織中ET2及其受體表達均明顯增加，而且應用ET1受體拮抗劑可防治DN[4]。此外，體外研究顯示TGF-β1可使腎小管細胞ET1表達增加。

1.4 一氧化氮(Nitric oxide，NO) NO具有強烈擴張血管作用，在NO合成酶(NO synthase, NOS)作用下由L-精氨酸作供體合成。NOS有2種，結構型NOS及誘導型NOS(Inducible NOS，iNOS)。DM大鼠早期腎組織中iNOS表達及NO含量增加，認為可能與早期的腎血流量增加有關。在DM大鼠后期的腎組織，iNOS表達無明顯增加，結構型NOS表達及NO含量均明顯下降[5]。有人以L-精氨酸治療DM大鼠可預防DN的發生，而長期應用NOS抑制劑則可加速DM大鼠的腎小球病變，提示NO可防止DN的發生與發展。上述研究提示，NO可保護DM大鼠后期的腎小球病變。同時有許多研究顯示腎組織NO與ATⅡ及TGF-β1之間可相互調節。

2 遺傳易感性

近來研究發現DN有家庭聚集現象，在1-DM表現更明顯[6]。無論是在1-DM或2-DM患者，如果先證病例并發DN，其兄弟姐妹患DM后DN的發生率要明顯增高[7]。即使血糖控制很差，1-DM患者僅有35%最終發展為終末期DN[8]。雖然已經證明嚴格控制血糖接近正常(包括DCCT研究)可明顯改善或預防DN，但亦不能完全防止DN的發生與發展[9]。因此，目前已經有線索提示DN具有遺傳易感性。

2.1 易感模式 目前推測DN的易感模式有3種[10]：(1)主要基因效應(Major Gene Effect)，指由于某一種主要基因多態性(或突變)與血糖控制不良之間相互作用而發生DN。(2)平均基因效應(Moderate Gene Effects)，指由于幾種基因多態性(或突變)共同與血糖控制不良之間相互作用而發生DN。這幾種疾病等位基因獨立地發生作用，并且出現相加作用。至于這些等位基因的作用所產生的總體效應，則要看它們在人群的出現頻率：如果在人群的出現頻率相類似，則它們每個所產生的作用較平均；如果某個基因出現頻率較高，則這個等位基因產生主要基因效應，而其它幾個等位基因則產生微小基因效應。(3)多基因效應(Polygeni Ceffects)或微小基因效應(Minor Gene Effects)，指由于許多基因多態性(或突變)共同與血糖控制不良之間相互作用而發生DN，每個等位基因對DN遺傳易感性只發揮微小作用。

2.2 易感基因 已經有許多作者在尋找DN的易感基因，而且亦發現了幾個可能的候選基因，但尚未得出一致的結論。尋找DN易感基因在1-DM研究得較多，多數研究均證明血管緊張素Ⅱ1型受體(Angiotensin ⅡType-1 Receptor，AT1R)的基因多態性(或突變)頻率在DN患者要顯著高于無合并DN的患者，認為它可能發揮主要基因效應[11]。至于血管緊張素原(Angiotensinogen，AGT)基因及血管緊張素轉化(Angiotensin-converting enzyme，ACE)基因多態性(或突變)與DN的關系尚未得出一致的結論。在研究主要基因效應及微小基因效應方面，傳播不平衡實驗(Transmission Disequilibrium Test，TDT)較病例對照研究具有較高的特異性。有人利用TDT方法來研究AGT及ACE基因多態性(或突變)與DN的關系，發現它們與DN有關，認為可能發揮微小基因效應[12]。在2-DM，對一個大型的Pima印地安人家族研究發現[13]，AT1R基因多態性(或突變)頻率在DN患者要顯著高于無合并DN的患者，認為它可能發揮主要基因效應；但是在其它人群研究沒有發現一致的結果。另外，對AGT、ACE、激肽及心房利鈉肽醛糖還原酶等基因多態性(或突變)頻率與DN的研究亦未得出一致的結論。由于2-DM并發DN患者的父母不少已不在人世，因此利用TDT進行家族研究較困難，故亦不能確定這些基因是否是發揮微小基因效應。

3 高級糖基化終末產物(AGEs)的作用

蛋白質、脂類和氨基酸的還原糖和游離氨基之間發生的非酶促反應可生成AGEs。后者導致了分子功能紊亂。AGEs可通過改變細胞電荷、溶解度和結構等而產生一系列化學、細胞和組織效應。這些效應導致了細胞衰老。AGEs還可以與特異受體以及粘連蛋白發生反應以影響生長因子和細胞因子(包括TGF-1和CTGF)的表達。因此，AGEs調控著多種腎細胞的生長和增殖。似乎實驗性DN的許多病理性改變都與AGEs有關。抑制AGEs合成或破壞AGEs誘導(AGE-induced cross-links)的藥物在實驗性糖尿病中有腎保護作用。AGEs可直接刺激ECM的產生并抑制其降解。AGEs對基質蛋白的修飾也可能破壞基質以及基質細胞間的聯系，從而導致了纖維化效應。另外AGEs與腎素-血管緊張素系統有著不容忽視的聯系。近來研究表明ACEI可能通過抑制氧化應激的途徑減少AGEs在糖尿病患者體內的積聚。氧化應激可能是AGEs誘導損傷的主要途徑，因為其可被抗氧化途徑所削弱，并且另一個有利證據是現在已經清楚AGEs可促進ROS的產生[14]。在未來的糖尿病治療中抑制AGEs的形成將可能是一個很重要的部分，與傳統方法一起防治腎損傷。

4 血小板衍化微粒(PMP)及活化血小板的作用

活化血小板包括CD62p(血小板α-顆粒膜糖蛋白)、CD63(血小板溶酶體膜糖蛋白)等胞內顆粒，在物理性刺激或高血糖、凝血酶、組胺、白三烯等作用下，胞內顆粒大量釋放并整合在血小板質膜表面，促進血小板黏附聚集，導致腎動脈硬化。實驗證明糖尿病合并腎病患者CD62p/CD63水平顯著高于糖尿病無合并腎病者[15]。應用西林他唑治療后，PMP及CD62p、CD63水平呈顯著下降。

綜上所述，糖尿病腎病是糖尿病的一種嚴重的慢性并發癥。其發病機理雖還不十分清楚，但從目前的研究來看應與遺傳易感因素、氧化應激、腎小球外細胞基質堆積、多種細胞因子表達過多、糖基化末端產物產生過多、凝血機制異常等諸多因素有關，進一步研究DN的發病機理將有重要的指導意義。

[1]丁鶴林,傅祖植.接近正常的血糖對糖尿病微血管并發癥的影響[J].國外醫學內科學分冊,1995,22(9):373-375.

[2]Anderson S.Role of local and systemic angiotensin in diabetic renal disease[J].Kidney Int,1999,52(suppl.63):S107-S110.

[3]Border WA,Noble NA.Evidence that TGF-β should be a therapeutic target in diabetic nephropathy[J].Kidney Int,1999,54:1390-1391.

[4]Fukui M,Nakamura T,Ebihara I,et al.Gene expression for endothelins and their receptors in glomeruli of diabetic rats[J].J Lab Clin Med,1993,12(8):149-155.

[5]鄭旭,羅杰,楊文英,等.一氧化氮在糖尿病腎病中的作用[J].中華腎臟病雜志[J].1999,15(2):91-95.

[6]Krolewski AS.Genetics of diabetic nephropathy:evidence for major andminor gene effects[J].Kidney Int,1999,55:1582-1596.

[7]Rogus JJ,Krolewski AS.Using discordant sib pairs to map loci for qualitative traits with high sibling recurrence risk[J].Am J Hum Genet,1996,59:1376-1381.

[8]Faronato PP,Maioli M,Tonolo G,et al.Clustering of albumin excretionrate abnormalities in Caucasian patients with NIDDM:the Italy NIDDM nephropathy study group[J].Diabetologia,1997,40:816-823.

[9]Krolewski M,Eggers P,Warram JH,et al.Magnitude of endstage renal disease in IDDM:a 35 year follow-up study[J].Kidney Int,1996,50:2041-2046.

[10]丁鶴林,傅祖植.接近正常的血糖對糖尿病微血管并發癥的影響[J].國外醫學內科學分冊,1995,22(9):373-375.

[11]Maoczulski DK,Rogus JJ,Antonellis A,et al.Major susceptibility locus for nephropathy in type-1 diabetes mellitus on chromosome 3q:results of novel discordant sib-pair analysis[J].Diabetes,1998,47:1164-1169.

[12]Rogus JJ,Moczulski DK,Freire MB,et al.Diabetic nephropathy is associated with AGT polymorphism T235:results of a family-based study[J].Hypertension,1998,31:627-631.

[13]Imperatore G,Hanson RL,Pettitt DJ,et al.Sib-pair linkage analysis for susceptibility genes for microvascular complications among Pima Indians with type-2 diabetes millitus[J].Diabetes,1998,47:821-830.

[14]Imperatore G,Hanson RL,et al.Diabetes.Sib-pair linkage analysis forsusceptibility genes for microvascular complications among Pima Indians with type-diabetes[J].Pima Diabetes Genes Group,1998,47(5):821.

[15]Krolewski M,Eggers P,Warram JH,et al.Magnitude of endstage renal disease in IDDM:a 35 year follow-up study[J].Kidney Int,1996,50:2041-2046.