中醫(yī)藥治療哮喘的免疫學機理研究進展

（上海市第八人民醫(yī)院，上海201100）

·綜述·

中醫(yī)藥治療哮喘的免疫學機理研究進展

岑怡，貫劍

（上海市第八人民醫(yī)院，上海201100）

從細胞因子、氣道炎癥及高反應性、脂類介質(zhì)、免疫蛋白水平、T淋巴細胞、炎性介質(zhì)、黏附分子等方面，對中醫(yī)藥治療支氣管哮喘的細胞分子水平作用機理進行了綜述。針對目前中醫(yī)藥治療哮喘實驗研究存在的問題和闡述作用機理的不足，提出了自己的見解。

哮喘／中醫(yī)藥療法；免疫學機理；綜述

支氣管哮喘是以持續(xù)氣道炎癥和氣道高反應性為特點的慢性變態(tài)反應性疾病。其主要效應細胞，借助細胞之間復雜的信號傳遞，形成了由細胞因子、黏附因子、炎性介質(zhì)等組成的復雜網(wǎng)絡系統(tǒng)，互為影響，調(diào)控著該氣道炎癥在形態(tài)組織學、分子生物學上的特征。隨著現(xiàn)代醫(yī)學對哮喘發(fā)病機制的進一步深入認識，中醫(yī)界在探討中醫(yī)藥治療哮喘作用機理的研究也已涉及細胞分子生物學水平。本文檢索相關文獻，對目前中醫(yī)藥治療支氣管哮喘從免疫學機理方面作一綜述。

1 中醫(yī)藥對細胞因子平衡的調(diào)節(jié)

1.1 白細胞介素IL-5可以協(xié)同IL-4促進B細胞生成IgE，并能促進氣道內(nèi)炎癥區(qū)的嗜酸粒細胞聚集、浸潤和活化，從而釋放各種毒性蛋白參與哮喘的發(fā)病過程［1］。因此其在哮喘的發(fā)病機制中起重要作用。王宏長等［2］研究發(fā)現(xiàn)，大劑量止喘膠囊組可使大鼠血漿和BALF中IL-5含量明顯降低。朱慧華等［3］研究表明辛蒼湯具有降低血清IL-5濃度，調(diào)節(jié)患兒機體免疫的作用。倪偉等［4］實驗顯示：中藥溫陽抗寒合劑可通過下調(diào)IL-4、IL-5、sVCAM-1的含量，減輕氣道炎癥，從而發(fā)揮治療哮喘的作用，并有劑量依賴性。

IL-8作為一種重要的趨化因子，對引起哮喘發(fā)作的各種效應細胞均有較強的趨化作用。何麗等［5］通過實驗發(fā)現(xiàn)，造模組豚鼠血清IL-8、TNF-α較正常組明顯升高，中藥組豚鼠血清IL-8、TNF-α較造模組明顯下降。

IL-2是一種具有促進T細胞分化增殖作用的T細胞生長因子。近年研究證實，IL-2、IL-5和IL-6一起，在協(xié)同IL-4、IL-13促進B細胞合成IgE中起一定作用。邢向暉等［6］通過對中藥平喘方的實驗研究發(fā)現(xiàn)，大鼠血液中模型組較正常組IL-2含量明顯升高，經(jīng)中藥平喘方治療后IL-2含量明顯低于對照組。

1.2 對干擾素的影響IFN-γ是一種Th1細胞來源的細胞因子。體外實驗表明IFN-γ能抑制Th2細胞的分化，于體內(nèi)則能抑制Th2類反應。所以，IFN-γ對于致敏小鼠抗原所引起的Th2細胞的活化可能也有抑制作用。IFN-γ很可能通過抑制IL-5的釋放，抑制呼吸道EOS浸潤過程中起到重要作用［1］。余建瑋等［7］研究發(fā)現(xiàn)益氣護衛(wèi)湯通過促進TH1細胞分泌IFNγ，抑制TH2細胞分泌IL-4，達到調(diào)節(jié)TH1／TH2平衡，抑制哮喘的目的。

2 中醫(yī)藥對于氣道炎癥和高反應性的影響

2.1 嗜酸性粒細胞氣道高反應性是哮喘反復發(fā)作的病理基礎。氣道慢性炎癥是哮喘的基本病變，其中嗜酸性粒細胞（EOS）在氣道高反應性和氣道炎癥中起核心作用［8］。EOS除釋放多種炎癥介質(zhì)外，尚能產(chǎn)生多種毒性蛋白。已知EOS是所有參與變應性炎癥的細胞中合成LTS能力最強的細胞，LTS使平滑肌收縮的能力比組胺強1 000倍。

張弘等［9］實驗顯示：清肺止哮湯可使肺組織中EOS浸潤和黏液的過度分泌得到控制，故而能抑制哮喘小鼠氣道炎癥。張建勇等［10］研究顯示：火把花根片組BALF中EOS為主的炎性細胞數(shù)量及蛋白濃度均低于對照組。別曉東等［11］以EOS凋亡和自由基為指標，研究表明，中藥組EOS凋亡百分比均較正常組和模型組顯著增高。

2.2 嗜酸細胞陽離子蛋白（ECP）ECP是EOS胞漿顆粒中的主要蛋白之一，在炎癥過程中，ECP能誘導肥大細胞釋放組胺，并介導氣道上皮和角質(zhì)細胞的損傷，同時損傷氣道內(nèi)的神經(jīng)末梢，引起氣道神經(jīng)超敏反應［12］。從而直接與哮喘的氣道高反應性有關。王宏長等［13］發(fā)現(xiàn)中藥咳喘落可使血漿中ECP顯著降低（與哮喘組比較P＜0.01）。

2.3 內(nèi)皮素（ET）近年來的研究表明，ET和ET受體廣泛地存在于肺組織中。肺既是ET的靶器官，也是ET合成和代謝場所。而ET是目前己知最強的氣管、支氣管平滑肌收縮劑，可以導致炎性細胞的激活、浸潤，促進平滑肌細胞和纖維細胞增生肥大。

韓青等［14］通過實驗發(fā)現(xiàn)，中藥雷公藤內(nèi)酯醇（TP）可抑制血管內(nèi)皮細胞ET-1的合成與分泌。而TP是能有效治療哮喘的傳統(tǒng)中藥雷公藤提取物中活性最強的成分。姚余有等［15］實驗發(fā)現(xiàn)，中藥咳喘寧粉劑的平喘作用機制之一是降低哮喘豚鼠BALF中ET-1水平?？琢罘业龋?6］研究發(fā)現(xiàn)：益氣補腎活血中藥可降低血中ET-1、循環(huán)內(nèi)皮素細胞（CEC）、NO水平，1年后哮喘發(fā)作次數(shù)減少，與常規(guī)治療組比較，差異有顯著性意義。

3 中醫(yī)藥對脂類介質(zhì)的影響

3.1 血栓素（TX）血栓素A2（TXA2）對呼吸道平滑肌具有較強的收縮作用，同時TXA2對EOS在呼吸道的聚集有明顯的趨化作用［1］。而TXB2為其降解產(chǎn)物。

陳陶后等［17］研究發(fā)現(xiàn)：中藥內(nèi)外合治能調(diào)整TXA2／PGI2失衡，使機體炎性介質(zhì)分泌受到抑制，從而有效地預防哮喘的發(fā)作。陳津巖等［18］研究發(fā)現(xiàn)：中藥哮喘1號可使豚鼠造模組中的TXB2／6-keto-PGFla比值降低，而發(fā)揮平喘效應。

3.2 血小板活化因子（PAF）在各種非細胞因子的趨化物中，PAF比其他介質(zhì)對EOS具有更強的趨化作用［1］。盛建國等［19］研究顯示銀杏葉含有的銀杏萜內(nèi)酯、銀杏黃酮等成分，具有廣泛的生物活性，是天然的血小板活化因子拮抗劑，其中銀杏萜內(nèi)酯B具有強效專一的抗PAF的作用，通過影響磷脂酶A2及磷脂代謝產(chǎn)物而發(fā)揮拮抗PAF作用，達到中止哮喘發(fā)作的作用。

4 中醫(yī)藥對免疫蛋白水平的影響

胡鐵墩等［20］研究表明：中藥穴位敷貼新治療后，血清IgG，IgA，C3，C4及淋巴細胞轉(zhuǎn)化率均比治療前明顯提高，有效增強了免疫能力。李玉蘭等［21］研究顯示：中藥喘敷靈貼于緩解期哮喘患兒，能有效改善體液免疫和細胞免疫諸指標，其中IgA，IgG的改善顯著。李校等［22］實驗顯示：扶脾理肺湯可使哮喘患兒免疫球蛋白趨于正常，IgA上升，IgE明顯下降。

5 中醫(yī)藥對T淋巴細胞的影響

5.1 CD4／CD8平衡的協(xié)調(diào)作用活化的T-淋巴細胞及其產(chǎn)物對其他炎性細胞的遷移、募集和活化有重要的調(diào)節(jié)作用，是啟動和維持哮喘氣道炎癥的關鍵因素［23］。CD4＋T主要功能是輔助或誘導免疫反應；CD8＋T主要為細胞毒性T細胞，或抑制性T細胞。徐立然等［24］研究發(fā)現(xiàn)，蟬貝咳喘平可以降低升高了的CD4水平，對T淋巴細胞CD4／CD8平衡有協(xié)調(diào)作用；具有降低炎性介質(zhì)、提高細胞免疫水平而達到控制哮喘的目的。

5.2 對Th1／Th2失衡的調(diào)節(jié)哮喘患者Th2亞群數(shù)目增多，功能亢進；Th1亞群數(shù)目相對減少，功能減退。Th2型細胞因子直接參與調(diào)節(jié)哮喘氣道炎癥反應中的嗜酸性粒細胞的活化與浸潤。因此，調(diào)節(jié)Th1／Th2細胞因子平衡是控制哮喘發(fā)作的重要環(huán)節(jié)［25-26］。壯健等［27］實驗顯示，中藥消喘膏貼敷通過調(diào)節(jié)Th1／Th2平衡，從而治療哮喘的。王玨等［28］研究發(fā)現(xiàn)雷公藤對Th2的抑制作用比對Th1更明顯，有助于Th2向Th1轉(zhuǎn)化恢復Th1，從而恢復Th1／Th2動態(tài)平衡。葉樂平等［29］實驗證實黃芪顆粒能明顯上調(diào)哮喘大鼠支氣管肺泡灌洗液IL-12水平，下調(diào)IL-4水平，從而調(diào)節(jié)Th1／Th2失衡的異常免疫狀態(tài)。

6 中醫(yī)藥對炎癥介質(zhì)的影響

近年來研究表明，一氧化氮（NO）具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和神經(jīng)細胞等功能，參與組織炎癥及損傷，在哮喘的病理生理過程中起重要作用［30］。何麗等［31］實驗表明，扶正化痰方可明顯減少NOS誘導的NO產(chǎn)生，進而可阻止由于NO大量產(chǎn)生而導致的細胞毒性作用，減輕炎癥反應，從而減輕及控制了哮喘的發(fā)生。鄒曉華［32］研究顯示：金泰沖劑可明顯降低血中NO水平。方向明等［33］通過實驗認為，中藥平喘寧可使豚鼠BALF中升高的NO明顯下降，從而達到抗炎平喘的作用。

7 中醫(yī)藥對黏附分子的影響

細胞間黏附分子-1（sICAM-1）是免疫球蛋白超基因家族成員之一，它還是淋巴細胞功能相關抗原-1的配體。它不僅調(diào)節(jié)炎癥細胞遷移到炎癥部位，還影響抗原的呈遞過程。李漢東等［34］研究結果提示由sICAM-1所介導的炎性細胞的聚集、浸潤是支氣管黏膜損傷病理改變的重要機制，監(jiān)測血清中sICAM-1可作為支氣管哮喘病情變化的監(jiān)測指標。

薛漢榮等［35］對豚鼠進行試驗，結果表明：益氣溫陽護衛(wèi)湯可以降低哮喘豚鼠血漿sICAM－1的水平。方向明等［36］研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)平喘寧治療后sICAM-1表達明顯降低。

8 評價與展望

支氣管哮喘被認為是“疑難病癥”或曰“頑癥”，2000年調(diào)查中國0～14歲城市兒童的患病率平均為1.97%，個別地區(qū)則高達5%。且患病率以每十年呈10%～50%的速度增加，死亡率亦超過30／10萬，呈逐年上升趨勢［28］。而至今尚無有效的根治方法和藥物?，F(xiàn)代醫(yī)學治療支氣管哮喘主要由支氣管擴張劑、抗白三烯藥、肥大細胞穩(wěn)定劑、免疫抑制劑、基因療法等以控制癥狀。但其存在選擇性強，單獨應用難以奏效；長期應用，副作用較大；對藥物的依賴性；目前尚不能解決哮喘發(fā)病、發(fā)展等問題。而中醫(yī)藥在治療兒童支氣管哮喘方面具有療效顯著穩(wěn)定、副作用小、長于防治和治本的優(yōu)勢，已被廣泛認識。目前中醫(yī)藥防治哮喘的作用及其機理研究方面，已深入到分子生物學水平，涉及哮喘發(fā)病機制中的多個環(huán)節(jié)［9］。但尚有許多不足之處。（1）對于中醫(yī)藥平喘機理的研究尚不夠全面。大多局限于氣道炎癥的局部，而揭示全身作用機制的研究較少，缺乏影響哮喘發(fā)病的各個因素之間因果聯(lián)系阻斷的動態(tài)演變過程的揭示，即真正意義上的中醫(yī)藥作用靶位和作用途徑還不甚明了。（2）對單方或單味中藥及其有效部位、有效單體的研究不多。（3）中醫(yī)哮病現(xiàn)有的動物模型多無法明確闡釋中醫(yī)證與現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)病指標的相關性。因此，運用現(xiàn)代醫(yī)學先進的技術方法，結合中醫(yī)藥對于哮喘病因病機、證型、證治，與理法方藥進行研究。加強實驗動物病證模型的研制，以制出適應于中醫(yī)病理方藥特點的實驗動物模型。并針對證侯的現(xiàn)代科學實質(zhì)進行深入發(fā)掘，如中醫(yī)藥對免疫功能的調(diào)節(jié)，對炎性介質(zhì)、細胞因子的影響，對哮喘相關基因表達的調(diào)控等。從而更好地揭示中醫(yī)藥治療哮喘的作用機理，為探討中醫(yī)藥在防治哮喘方面的優(yōu)勢和途徑開辟新的領地。

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R256.12

A

1007－4813（2010）04－0609－04

2010－03－28）

上海市科委課題資助項目（編號：SHXH20070401）。

岑怡（1979－），女，碩士研究生，主治醫(yī)師。研究方向：中醫(yī)內(nèi)科。