瘢痕疙瘩發病機制研究進展

寧舒鵬 葉玉偉

瘢痕疙瘩發病機制研究進展

寧舒鵬 葉玉偉

瘢痕疙瘩病因復雜，發病機制至今尚未完全明確。通過對近年來有關傷口愈合和瘢痕形成研究文獻分析總結的基礎上，本文主要是從細胞因子、細胞外基質以及遺傳相關因素等方面對瘢痕疙瘩發病機制的研究進展進行探討。

瘢痕疙瘩；發病機制；轉化生長因子；核轉錄因子

瘢痕是皮膚組織創傷修復的必然產物，若在皮膚創傷愈合過程中成纖維細胞過度增殖及膠原過度合成，常可導致細胞外基質(ECM)過度沉積和膠原降解減少而形成增生性瘢痕或瘢痕疙瘩。瘢痕疙瘩是人類特有的一種病理現象，呈浸潤性生長，無自限性，局部痛癢感明顯。臨床單純手術切除后極易復發，治療效果不佳。因此, 瘢痕疙瘩發病機制的研究已成為目前皮膚病學的探索熱點。本文將從細胞因子、細胞外基質以及遺傳相關因素等方面對其發病機制做一綜述。

1 細胞因子與瘢痕形成

皮膚創面的愈合過程中受若干調節性肽類分子的影響。局部的生長因子和細胞因子是多功能分子，它作用于靶細胞影響該細胞的增殖，并調節細胞的活性。

1.1 轉化生長因子(TGF-β)轉化生長因子(TGF-β)是TGF家族中最具特征的促纖維化形成物質，具有抗炎和促炎雙重活性，如果兩者失衡將會導致纖維化[1]。也是目前已明確的與瘢痕形成關系最密切、最具代表性的細胞因子。其主要生物學功能是通過調節細胞增殖和結締組織的合成，是一種具有強效促細胞分裂的分裂劑，對細胞的形態發生、增殖和分化過程起著重要作用，有利于細胞修復和胚胎發育。TGF-β通過調節細胞外基質的合成與沉積，細胞的粘附和肉芽組織的退化，刺激成纖維細胞的分化、轉化及增生，同時抑制膠原酶的產生，并增加膠原酶抑制劑含金屬蛋白酶(MMP1，MMP2)和α2巨球蛋白的組織抑制劑的產生，使瘢痕組織持續生長[2-3]。由此可推論TGF-β在瘢痕疙瘩的發生過程中通過持續刺激細胞外基質(ECM)尤其是膠原蛋白的生成和抑制膠原蛋白降解，從而導致過量的細胞外基質的沉積，最終導致纖維化和瘢痕形成。

1.2 核轉錄因子NF-κB 核轉錄因子(NF-κB)已被發現幾乎存在于所有的組織和細胞中，成為一種多功能轉錄因子家族，參與到機體炎癥反應、免疫反應、氧化反應、細胞凋亡等細胞的生理、病理過程中[4]。瘢痕疙瘩表現為持久的炎癥反應、免疫功能異常和浸潤性生長等，具有腫瘤的特性。以及成纖維細胞的凋亡延遲或不足、異常增殖、血管生成等多種病理現象，而NF-κB信號轉導通路的活化又可以調控涉及上述病理現象的大多數基因,所以其對于揭示瘢痕疙瘩復雜的發病機制有著根本意義。

1.3 成纖維細胞生長因子(FGF)成纖維細胞生長因子(FGF)是細胞遷移所必需的重要因子，其對血管內皮細胞有很強的促分裂作用，并可趨化血管內皮細胞遷移到膠原基質中[5]。成纖維細胞生長因子(FGF)尤其其中的堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)在組織分布廣泛，在基底膜能夠與硫酸肝素蛋白多糖結合。由于bFGF對血管內皮細胞有很強的促有絲分裂作用,故其可刺激血管形成。bFGF還可以明顯下調增生性瘢痕和瘢痕疙瘩Ⅰ型膠原蛋白mRNA的表達,使膠原蛋白產生減少，并提高膠原酶mRNA水平，刺激膠原酶表達,提高其活性[6]。由此可見成纖維細胞生長因子在瘢痕疙瘩的形成過程中對細胞外基質膠原蛋白的生成具有調節作用，當其異常表達時可能引起膠原蛋白過度沉積。

2 細胞外基質

2.1 膠原代謝障礙 膠原蛋白(Collagen)是細胞外基質中的主要成分,細胞外基質是由膠原、結構性蛋白及蛋白多糖等成分構成。正常情況下，成纖維細胞膠原合成與降解維持動態平衡。但在某些生理或病理狀態下，膠原合成增多或降解減少均可能會引起膠原沉積。瘢痕疙瘩的形成與細胞外基質的生成與降解平衡之間的失調有關。瘢痕疙瘩中膠原蛋白的合成與轉化明顯增加。HSu等對瘢痕疙瘩中的一氧化氮對成纖維細胞膠原合成的作用進行了系統的研究與分析，發現由于瘢痕疙瘩中誘導性一氧化氮合酶的高表達導致I型膠原的大量增加。由上述可知膠原蛋白的過度合成以及降解減少是導致其沉積的原因，也是瘢痕疙瘩發生的重要原因之一。

2.2 透明質酸(HA)透明質酸(hyaluronic acid,HA)是細胞外基質的重要成分。HA形成的細胞間邊界可局限細胞因子如TGFβ、PDGF等的作用。HA與組織纖維化、膠原沉積以及血管增生等密切相關。HA長期高濃度存在時，組織的修復形式以再生為主，因而瘢痕形成不甚顯著。Galus等研究發現，透明質酸有生成和修復細胞外基質的功能，這種功能可以預防增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的發生。透明質酸在瘢痕疙瘩表皮、真皮中異常的分布，以及合成降解失衡可能與瘢痕疙瘩過度纖維化的特征有關。

3 遺傳相關因素

根據瘢痕疙瘩在不同人群中的發病率、臨床表現和治療反應性的不同，推測可能有多個基因參與瘢痕疙瘩的發病過程。瘢痕疙瘩的發生具有一定的家族性，屬于多基因遺傳病，但其遺傳規律不能單純用現有的固定規律解釋。仍需要后續大量實驗研究等的證明。

4 結語

瘢痕疙瘩的病因及發病機制復雜，就目前研究發現與多種因素相關。其中與細胞因子綜合作用和細胞外基質膠原代謝障礙等密切相關。核轉錄因子NF-κB信號傳導通路在皮膚生理中的作用越來越受到重視。家族發病的聚集性使人們進一步關注遺傳學研究。隨著研究的深入，對瘢痕疙瘩的發病機制的了解將會更加明了，將有為臨床瘢痕疙瘩的治療提供新的依據和方法。

[1]Bettinger DA,Yager DR,Diegelmann RF,et al.The effect of TGF-beta on keloid fibroblast proliferation and collagen synthesis [J].Plast Reconstr Surg.1996,98(5):827-833.

[2]劉進練.與病理性瘢痕形成有關的主要細胞因子[J].外國醫學病理生理學分冊,1999,19(6):486.

[3]Kikuehi K,kadono T,Takehara K,et al.Effect of various growth factors and histamine on cultured keloid fibroblasts[J].Dermatol,1995,109:4.

[4]Tian B,Brasier AR.Identification of a nuclear factor kappa-B dependent gene network[J].Recent Prog Horm Res,2003,58:95-130.

[5]丁煥文,何錫煌.堿性成纖維細胞生長因子的生物學功能[J].中華創傷雜志,1995,11(3):189.

[6]唐世杰,龐素芳.增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的發病機制[J]國外醫學·生理、病理科學與臨床分冊.1999,19(5):405-407.

10.3969/j.issn.1009-4393.2010.21.058

730000 蘭州大學第二臨床醫學院 (寧舒鵬 葉玉偉)

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