臨床試驗注冊及在國際醫學期刊發表論文相關的幾個問題

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《中華醫學雜志(英文版)》編輯部，北京 100710

臨床試驗的注冊是2004年由國際醫學期刊編輯委員會(International Committee of Medical Journal Editors,ICMJE)提出并實行的一種制度，要求前瞻性臨床試驗在開始進行之前要在規定的網站上注冊，否則該臨床試驗論文稿件不能在知名國際性醫學期刊上發表。此外，國際性醫學期刊與我國的醫學期刊相比，在對稿件的要求方面有一定差異。本文僅就這2個方面的問題提供一些有關的信息，供讀者參考。

1 臨床試驗的注冊

1.1 臨床試驗注冊的目的和意義

對于前瞻性有干預內容的臨床試驗，如果沒有預先在規定網站上注冊，那么包括《新英格蘭醫學雜志》(NEnglJMed)、《柳葉刀》(Lancet)、《美國醫學會雜志》(JAMA)和《英國醫學雜志》(BMJ)在內的許多國際醫學期刊，都將拒絕考慮刊登此類論文。這是因為2004年9月，ICMJE發表宣言[1]，對前瞻性臨床醫學試驗實行注冊制度，而且要在試驗開始實施之前，即第1例研究對象被納入之前，就要注冊。從注冊之日起，該臨床試驗的內容應完全對外公開。該制度適用于從2005年7月1日開始納入研究對象的研究。注冊對公眾開放，并且不收費；臨床試驗對所有未來注冊者開放，并且由非營利性組織管理。此外還有一種機制保證注冊資料的正確性，且對注冊的內容能作電子檢索。

該宣言認為，臨床試驗的主辦(資助)者有責任按照倫理學的原則進行研究并誠實報告臨床試驗結果，即使對資助研究的主辦單位產品不利的臨床研究結果，也要忠實報告。曾有人有選擇性地報告臨床試驗結果，歪曲了可用于作出臨床決策的證據，研究結果雖有學術價值，但受經濟利益驅使，該結果被永久隱藏起來，不讓公眾看到。

ICMJE 對臨床試驗的定義:以人為對象的前瞻性研究，預先將受試者分配到干預組和對照組，以研究醫療干預和健康結局之間的因果關系。為研究藥代動力學或主要毒性(如一期臨床試驗)等而設計的研究可免于注冊，但對二期臨床試驗也要求注冊，而且對于研究開始以后注冊的臨床研究按未注冊處理。后來規定，即使是一期或二期臨床試驗，也都要事先注冊。

ICMJE實行這種制度的目的是為了保證臨床試驗的透明度，保證通過臨床試驗獲得的數據資料和證據客觀、真實、全面。因此該組織規定只有預先登記過的(前瞻性)臨床試驗研究論文稿件才會被考慮刊登于該委員會所屬的醫學期刊上。當前全世界至少有近600種醫學期刊遵循ICMJE提倡的這個制度。

這項制度已經實行5年多。雖然我國一些媒體在該宣言發表后及時進行了報道，但許多醫師、醫學科研工作者至今對此不甚了解，導致投稿時因未注冊，沒有臨床試驗號碼而無法將稿件投到上述期刊的稿件處理系統中，因而無法被審稿和接收。

在此，再次提請相關醫師、醫學科研工作人員注意。

1.2 臨床試驗注冊的內容和網站

注冊的基本內容：研究的干預措施和對比措施的陳述、研究假設的陳述、主要和次要終點指標、納入標準、關鍵性的試驗日期、預計研究對象例數、資金來源、課題主要負責人及聯系方式。

ICMJE接受的臨床試驗注冊的網站包括①美國網站：http:∥www.ClinicalTrial.gov (或直接登錄http:∥prsinfo.clinicaltrials.gov)；②澳大利亞注冊網站：http:∥actr.ctc.usyd.edu.au；③英國注冊網站：http:∥www.controlled-trials.com；④日本注冊網站：http:∥www.umin.ac.jp/ctr/index.htm；⑤世界衛生組織(World Health Organization，WHO)注冊網站：http:∥www.who.int/ictrp/en/。我國也有人規定了臨床試驗注冊網站(http:∥www.chictr.org)，但在該網站上注冊后得到國際醫學期刊認可的時間需要從該網站及有關機構了解。以上這些注冊網站都有關于注冊方式、注冊內容等方面的詳細說明。我國的臨床試驗也完全可以在上述國外網站上注冊并得到認可。

1.3 臨床試驗注冊的評價

臨床試驗注冊制度實行2年后，ICMJE對此制度進行了再評價[2]，指出科研界擁護這一注冊制度。美國的ClinicalTrial.gov網站在實施注冊前已有注冊研究共13 153項，實施后僅1個月，增至22 714項。至2007年4月時已有40 000項以上。每周都有200多項新臨床研究注冊。目前ICMJE要求所有前瞻性臨床研究，包括二期臨床研究，都要在納入第1例研究對象之前注冊。對于研究開始以后，經過一定時間才注冊的研究論文，不同期刊可能采取不同的態度。對在研究開始后較短時間或納入較少的病例后即注冊的研究，有些ICMJE成員期刊仍有可能考慮刊登。對這類是否能刊登的問題需要向所投稿件的雜志編輯部了解。

對于前瞻性臨床試驗以外的其他種類的醫學研究，目前也有人主張對觀察性(無干預措施)的研究進行注冊，但ICMJE尚未要求這樣做。對非臨床研究，如動物實驗研究、體外(invitro)或試管內研究，不要求注冊。對來自患者的標本進行體外分析或測定等研究，只要不對研究對象進行干預，就認為是純粹的觀察性研究，因此對這類研究目前也不要求注冊。

由于ICMJE對同一注冊網站上注冊的研究僅以簡短的(<500詞)結構式摘要或表格形式在該網站上公布臨床研究結果，因此不被認為是已發表的研究。

臨床試驗注冊后要向外界公開研究的進展情況、階段性研究結果等，因此有些人擔心競爭對手會由此了解其研究內容和計劃等。ICMJE則認為，實行臨床試驗注冊制度帶來的益處遠遠超過其不利后果。

2 在國際醫學期刊上發表論文的幾點要求

2.1 部分國際醫學期刊要求提供每位作者在研究中所起的作用

這是為了解是否每位作者都具備作者資格。關于作者資格，詳見《對投給生物醫學期刊的稿件的統一要求》(Uniform Requirements for Manuscripts，URM)的“Authorship”[3]一節或作者投稿的目標期刊所提供的說明。這一規定可防止某些作者將完全沒有參與研究選題、設計或實施的人員列入作者名單中以表示感謝或“送人情”。

2.2 要求提供利益關系或利益沖突的信息

這是近年由ICMJE成員期刊提倡并實行的一項重要措施[3]，許多其他國際性醫學期刊也已采納并實行了這一措施。目的是為讀者提供研究論文作者與文中所述產品或產品生產廠家之間的利益關系或利益沖突(conflict of interest, COI)的信息。其主要內容：說明作者是否擔任生產廠家的顧問，生產廠家是否向作者提供顧問費、工資、講課費、科研經費等情況。ICMJE于今年4月舉行的2010年度會議剛剛討論并通過ICMJE成員期刊統一的COI報表及填表說明。數月后該組織成員期刊將會發表相關文件和述評文章。稿件被接收在國際醫學期刊上發表后，作者應按照期刊對COI的要求，如實提供有關信息。

2.3 對倫理學方面的要求更嚴格

前瞻性臨床試驗的稿件都應明確說明研究方案事先得到了倫理委員會的批準，并取得參與研究的每位患者或研究對象簽名的書面知情同意書。對于多中心研究而言，每個中心都應得到其所在系統或上級機構的倫理委員會批準。應說明研究方案或操作是否符合機構或國家相關的倫理學標準以及《赫爾辛基宣言》的2000年修改版本。對于動物實驗研究，也要說明對實驗動物的使用和操作都遵從機構或國家管理和使用實驗動物的指南。在描述實驗操作時還要注意使用恰當詞匯。如在描述將實驗動物處死時，應避免使用“kill”，最好使用“sacrifice”。有些期刊可能會請作者提供倫理委員會批準書的復印件或部分(少數)病例知情同意書的復印件。如果作者所做的研究是純粹的觀察性臨床研究或回顧性臨床研究，一般不要求經過倫理委員會批準或簽署知情同意書。

2.4 一些期刊允許作者投稿時提出有關審稿人的要求

如要求請哪些審稿人審閱或不希望哪些審稿人審閱等，一般期刊不要求作者提供提出此類要求的理由。

2.5 對稿件各部分內容的要求

2.5.1摘要部分有些作者對論著的摘要部分不夠重視，寫得過于概括或潦草，如寫某項研究的目的是“為了提高公眾的健康水平”。其原因是作者錯誤地認為，投稿時已經將稿件全文投給了期刊，因此摘要寫得如何并不重要。但一般國際醫學期刊都有“初審”這一步，進行初審的編輯人員對稿件閱讀的重點就是題目和摘要，在很多情況下根據摘要的情況作出決定。如果摘要不能很好地反映研究內容，或語言文字上問題太多，初審人員無法理解研究的主要內容，那有可能在這一步就被退稿。多數期刊都有明確而固定的結構式摘要格式，應當嚴格地按照期刊的要求寫。一般來說，摘要應當概括但稍微具體地介紹研究的主要內容，一定要包括研究的主要終點指標及主要方法；結果部分不應羅列太多數據，只需寫出關鍵性數據即可；結論部分一定要緊緊圍繞研究目的并根據自己的研究結果來寫。

2.5.2方法學部分要求詳細介紹研究的方法，詳細到能使別人根據文章內容重復研究的全過程。對所用的主要試劑、儀器和設備的生產廠家都要明確說明。有的期刊還要求提供試劑的批號。對于儀器，不能僅提供一個名稱，還要提供型號。對于生產廠家，要提供其名稱、城市和國家，缺一不可。對于操作方法，應當簡明扼要地描述，避免只用“操作按生產廠家說明或某文獻進行”代替簡要的描述。

2.5.3結果部分應當避免2種極端，一種是文字

敘述很少，只列出圖或表；另一種是文字敘述累贅，與圖表中的數據或內容有重復，重點不突出。作者應對所獲的結果及數據資料進行充分分析、歸納，指出本研究中突出的發現、規律性的現象等。

2.5.4討論部分應緊緊圍繞研究的目的和結果進行，不應進行無依據的推測。應避免談研究的意義、貢獻、首創權等。當前許多國際醫學期刊強調在論著的討論部分還應指出本項研究所存在的不足或缺點。

總之，臨床試驗在開始進行之前就注冊，是臨床試驗論文稿件在高影響力國際性醫學期刊上被考慮刊登的先決條件。國際性醫學期刊，特別是被SCI收錄的醫學期刊對稿件的要求更高、更嚴格。隨著對國際醫學期刊了解的加深及科研水平的不斷提高，我國學者在國際性醫學期刊上刊登稿件的數量和質量都將會有顯著提高。

[1] De Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, Haug C, Hoey J, Horton R, Kotzin S, Laine C, Marusic A, Overbeke AJ, Schroeder TV, Sox HC, Van Der Weyden MB. International Committee of Medical Journal Editors. Clinical trial registration: A statement from the International Committee of Medical Journal Editors [J]. N Engl J Med 2004, 351(12): 1250-1251.

[2] Laine C, Horton R, de Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, Godlee F, Haug C, Hébert PC, Kotzin S, Marusic A, Sahni P, Schroeder TV, Sox HC, Van der Weyden MB, Verheugt FW. Clinical trial registration — Looking back and moving ahead [J]. N Engl J Med, 2007, 356(26): 2734-2736.

[3] International Committee of Medical Journal Editors. Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals [EB/OL]. http://www.icmje.org/urm_main.html.