西妥昔單抗聯合FOLFOX4與單用FOLFOX4方案治療晚期結腸癌臨床療效觀察

魏陽 周行 謝華 王理揚 劉超 趙新 姚文秀

結腸癌晚期預后較差，是死亡率較高的惡性腫瘤，FOLFOX4化療方案是治療晚期結腸癌的標準方案之一，但由于腫瘤耐藥性及化療相關的嚴重不良反應存在，常導致患者治療失敗[1]。西妥昔單抗是人鼠嵌合性IgG1型單克隆抗體,作用靶點為表皮生長因子受體(EGFR)，研究表明其能有效抑制EGFR高表達，從而抑制腫瘤進展[2]。選擇我院2005年6月～2009年9月收治的26例晚期結腸癌患者作為治療組，采用西妥昔單抗聯合FOLFOX4化療方案進行化療，同時選擇另外26例晚期結腸癌患者作為對照組，給予單用FOLFOX4化療方案化療，并對兩組患者的臨床療效及不良反應進行了統計學分析，現將結果報道如下。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料 入組患者為2005年6月～2009年9月我院收治的晚期結腸癌患者52例，均經病理組織學檢查確診。其中男31例，女21例。患者年齡34～76歲，平均年齡58歲。病理分類為高分化腺癌19例，中分化腺癌27例，低分化腺癌4例，粘液腺癌2例。患者都有CT可評估客觀療效的腫瘤病灶。患者血、尿常規、肝腎功能、心電圖正常，無重要器官功能嚴重損害，無化療禁忌癥。KPS評分≥60，患者預計生存期≥3個月。

1.2 方法 采用非隨機對照研究，將全部患者分成治療組和對照組，兩組患者在一般情況、病史資料上差異均無顯著性，患者總化療周期數相似。所有患者均簽署知情同意書,隨機分為治療組和對照組，每組各26例。治療組：西妥昔單抗先于化療藥物前使用，兩者相隔1h以上。在西妥昔單抗給藥前30min，常規給予西米替丁0.4g靜滴、苯海拉明20mg肌注、地塞米松5～10mg靜推。首次靜滴西妥昔單抗400mg/m2，持續靜脈滴注120min，以后每周250mg/m2，持續靜脈滴注60min，妥昔單抗使用6～12次，平均使用8次。聯合奧沙利鉑85mg/m2,靜滴，2h,d1；CF200mg/m2，靜脈泵入，2h，d1、d2；5-FU400mg/m2，靜脈推注，d1、d2；5-FU600mg/m2，靜脈泵入，22h，d1，d2。14天為一個周期。化療期間每天上、下午各靜脈推注恩丹西酮8mg/次。對照組：采用FOLFOX4方案化療。L-OHP85mg/m2，靜脈注射，2h，d1；CF200mg/m2，2h，d1，d2；5-FU400mg/m2，靜脈推注d1、d2；5-FU600mg/m2，靜脈泵入，22h，d1，d2。14天為一個周期。化療期間每天上、下午各靜脈推注恩丹西酮8mg/次。

1.3 療效評價及毒副反應 每位入組患者至少完成4個周期化療，如患者4個周期內病情進展明顯，并證實為PD者停止治療。接受治療后，每周行血常規檢查，每周期行心電圖、肝腎功能檢察，每4周期行胸片、腹部B超、盆腔B超等常規檢查，必要時行CT、MRI及全身骨掃描。復查入組患者腫瘤變化，再進行療效判定。患者總化療周期不超過12個，平均9.6個化療周期。

療效評價標準：按RECIST制定的抗腫瘤藥物近期客觀療效評價標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)以及進展(PD)。總有效率(RR)為CR+PR的例數占所有病例的百分比。

毒副反應：按照WHO頒布的評定標準進行評價，分為0～Ⅳ度。神經毒性按Levis專用感覺神經毒性分級標準判定，分成四級。密切觀察患者體溫、血壓、心率及胃腸道反應等，復查患者血常規及肝、腎功能指標。重點觀察記錄化療過程中常見的骨髓抑制、白細胞減少、血小板減少、皮疹、過敏反應、腹瀉、惡心嘔吐、神經毒性等毒副反應。

1.4 統計分析 采用SPSS12.0統計軟件包分析處理。數據值用均數±標準差()表示，有效率及毒副反應比較均用x2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組方案的近期臨床療效分析 入組患者均完成4個以上化療周期，均可評價其近期臨床療效。兩組方案治療晚期結腸癌的臨床有效率(CR+PR)分別為53.8%(14/26)和38.5%(10/26)，其中西妥西單抗聯合FOLFOX4化療方案治療晚期結腸癌患者，臨床療效明顯優于單用FOLFOX4化療方案。兩組差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 毒副反應 不良反應按WHO抗癌藥物毒性反應分度標準分為Ⅰ～Ⅳ度，神經毒性按Levis分級標準判定。患者出現的主要毒副反應有骨髓抑制(白細胞減少、血小板下降)以及皮疹、過敏反應、腹瀉、惡心嘔吐、肝腎功能損害、神經毒性等。患者出現的毒副反應大多比較輕微，以Ⅰ～Ⅱ度為主，Ⅲ～Ⅳ度少見。其中消化道反應以惡心嘔吐較多，主要為I～II度，差異無統計學意義；兩組患者在心肌毒性及肝損害方面，均比較輕微；差異無顯著性意義；兩組患者出現外周感覺神經毒性比例均較高(76.9%，73.1%)，但程度較輕，均為Ⅰ～Ⅱ度且恢復較快；兩組患者出現骨髓抑制程度較輕，差異無統計學意義。治療組患者出現較大范圍的痤瘡樣皮疹(86.2%)，是應用西妥昔單抗治療的典型毒副反應，通常發生在用藥后的前3周，多見于顏面部，少數可見于胸背部、頸部及四肢，治療組皮疹發病率明顯高于對照組，差異極顯著，但出現3、4級嚴重皮疹患者較少，經對癥治療后未影響臨床用藥。毒副反應統計分析結果見表2。

表1 兩組患者近期臨床療效比較(n，%)

表2 治療組與對照組臨床毒副反應分析(n，%)

3 討論

結腸癌晚期患者臨床治療的主要措施為化療，常用的化療藥物包括3大類，即5-FU及其衍生物、第三代鉑類及拓撲異構酶Ⅰ抑制劑等[3]。但患者個體差異及嚴重的毒副反應，在一定程度上限制了化療藥物的臨床應用，甚至導致化療失敗。隨著腫瘤分子靶向治療研究的日益深入，靶向治療藥物毒性低、靶向性好、效能高等優勢得以展現，在改善晚期患者的生活質量及控制腫瘤進展方面顯示出廣闊前景[4-5]。

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是人表皮受體(HER)家族重要成員。EGFR在上皮來源的惡性腫瘤例如頭頸部腫瘤、結直腸癌中高度表達，并且與腫瘤細胞侵襲、轉移以及腫瘤血管生成等惡性表現密切相關[6]。國內外研究發現，EGFR高表達的患者預后較差，因此阻斷EGFR參與的信號傳導，對抑制腫瘤細胞新生血管的形成，控制其侵襲及轉移有重要意義，也是腫瘤臨床治療的一個理想靶點[7]。西妥昔單抗(Cetuximab，C225)可以特異性阻斷EGFR的IgG1單克隆抗體，它可競爭性抑制內源性配體與EGFR的結合，阻斷EGFR激活，從而抑制EGFR依賴性腫瘤細胞增殖、轉移、侵襲以及血管生成[8-9]。基礎研究表明，西妥昔單抗對結直腸癌細胞株具有明顯的抑制作用，可有效抑制腫瘤細胞生長[10]。臨床研究也發現西妥昔單抗可增強順鉑、泰素、阿霉素、伊利替康及紫杉類抗腫瘤藥物的抗腫瘤作用，并可恢復耐藥細胞對抗腫瘤藥物的敏感性，同時可增強腫瘤的放療作用[11]。

本研究采用非隨機對照研究，共入組經組織病理學證實的結腸癌患者52例，其中26例患者入選治療組，采用西妥昔單抗聯合FOLFOX4化療方案化療，另外26例患者為對照組，單用FOLFOX4化療方案進行化療，觀察比較兩組患者接受治療后的近期療效和不良反應，并對研究結果進行了統計分析。我們發現，在臨床治療有效率方面，本研究入選的晚期結腸癌患者均未做EGFR表達檢測，因此治療有效率比有文獻報道的EGFR陽性表達結腸癌患者有效率低[12]。本研究中西妥西單抗聯合FOLFOX4化療方案一線治療晚期結腸癌，近期療效明顯優于單用FOLFOX4化療方案，治療組與對照組的臨床有效率(CR+PR)分別為53.8%(14/26)和38.5%(10/26)，兩組差異有統計學意義(P＜0.05)。在毒副反應方面，研究表明，痤瘡樣皮疹是應用西妥昔單抗治療后特征性表現，皮疹的嚴重程度與治療的有效率以及患者生存時間呈正相關[13]。這種痤瘡樣皮疹最常見于患者面部、上胸部及后背，其臨床表現為多發濾泡或膿皰樣皮膚損害，西妥昔單抗對該類患者的抗癌有效率較強。我們研究發現，在用藥后的前3周，治療組患者出現較大范圍的痤瘡樣皮疹(86.2%)，治療組皮疹發病率明顯高于對照組，差異極顯著，但患者3、4級嚴重皮疹發病率較低，經對癥治療后未影響臨床用藥。其它主要毒副反應有骨髓抑制、腹瀉、惡心嘔吐、肝功能損害以及神經毒性等，大多比較輕微，兩組患者都以Ⅰ～Ⅱ度為主，Ⅲ～Ⅳ度較少見。其中消化道反應以惡心嘔吐較多，主要為I～II度，兩組差異無統計學意義；在心肌毒性及肝損害方面，兩組均比較輕微，差異無顯著性意義；兩組患者出現外周感覺神經毒性比例均較高(76.9%、73.1%)，但程度較輕，均為Ⅰ～Ⅱ度且恢復較快；兩組出現白細胞減少及血小板下降患者不多，差異無統計學意義。本研究表明, 西妥西單抗聯合FOLFOX4化療方案治療結腸癌晚期患者，臨床療效明顯優于單用FOLFOX4化療方案,患者臨床療效較高,生活質量也有較大改善，毒副反應可以耐受。

西妥昔單抗是腫瘤分子靶向治療的最新研究成果之一，其對頭頸部腫瘤、結、直腸癌患者的個體化治療意義重大。本研究與國內外臨床研究結果相近，再次證實了一線使用昔妥西單抗聯合化療可提高治療有效率，延緩生命，療效安全，在結腸癌的臨床治療中值得推廣。

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