低頻重復經顱磁刺激（rTMS)降低運動皮層興奮性的研究

劉運洲，張忠秋

1 前言

經顱磁刺激 TMS（Transcranial Magnetic Stimulation)是一種安全、無創傷、無疼痛的新型認知神經科學技術，該技術由Barker等[2]于1985年首先創立的一種皮質刺激方法而發展起來。它通過時變磁場使深部腦組織產生感應電流，從而對刺激區域及較遠的相關區域產生影響，且所產生的生物學效應能夠持續到刺激停止后的一段時間。重復經顱磁刺激（rTMS)可調節大腦皮層的興奮性，其所產生的興奮或抑制效應取決于刺激參數如強度、頻率、脈沖總數、持續時間等，一般來說，高頻（＞5 Hz)rTMS能夠促進皮層的興奮性，而低頻（≤1 Hz)rTMS則抑制皮層的興奮性，基于它能調節大腦皮層的興奮性而被廣泛地應用于精神病學和神經病學的臨床治療[9，19]。

運動訓練過程中尤其是鄰近比賽，焦慮問題時常困擾著廣大運動員及教練員，實踐中常常采用放松訓練、認知調節、表象演練等方式進行調控[1]，然而有時效果并不理想。低頻（≤1 Hz)rTMS能夠抑制皮層的興奮性[9]，推定rTMS存在抗焦慮作用的最初證據來自健康志愿者的研究，依據“效價假說”，van Honk[24]和 Schutter[23]等對健康被試進行了一系列實驗，結果顯示，在右側背外側前額葉（DLPFC)施加閾下低頻rTMS可減少焦慮相關行為，與假刺激相比尤其可降低自評焦慮及對側腦電θ波活動增加。此外，d’Alfonso等在健康被試右側背外側前額葉（DLPFC)施加低頻rTMS后，被試選擇性注意憤怒的面孔，其解釋為通過對右半球的抑制起到抗焦慮作用[7]。由此可見，在右側DLPFC施加低頻rTMS可調節軀體行為（減少焦慮相關行為[24])、認知（選擇性注意憤怒的面孔[9])及大腦皮層的活動（對側腦電θ波活動增加[24]，大腦皮層是情緒活動的最高控制中樞)，從而起到降低焦慮的作用。結構和功能神經影像學研究顯示，焦慮發生時右側前額葉皮層興奮性增加[6]，而低頻（≤1 Hz)rTMS能抑制皮層興奮性[2]且具有一定的抗焦慮作用[23，24]，為此，可嘗試將 rTMS作為干預手段，通過在右側DLPFC施加低頻rTMS來降低運動員的狀態焦慮，即從中樞神經系統對運動員的賽前焦慮進行調控，將具有一定的理論意義和實踐意義。

當前，一些研究證實了低頻（≤1 Hz)rTMS能夠抑制皮層的興奮性，不僅可使刺激區域皮層的興奮性降低約幾s至數 min（取決于刺激持續時間)[5，21]，而且還能引發對側皮層興奮性的改變（即較遠的相關區域)[21，25]。如 Chen等人（1997)首次研究了低頻rTMS對運動皮層興奮性的影響，他們考察0.9 Hz的rTMS刺激15 min后的運動誘發電位（M EP)，指出低頻率rTMS導致MEP減少19.5％，且在刺激停止后這種效應至少持續了 15 min[5]；Romero等[22]（2002)的研究顯示，1 Hz，90％RM T（靜息閾值)的600次rTMS導致運動誘發電位（MEP)減少，刺激停止后這種效應至少持續了10 min。

然而，另有研究表明，刺激強度對高頻rTMS或低頻rTMS的刺激效果起著至關重要的決定作用[20]。如 Gabrielle等[14]的研究顯示，在2Hz和6Hz的600次rTMS刺激中，80％RM T均導致運動皮層的興奮性降低。在刺激強度為90％RM T的一些研究中（刺激頻率范圍為1～15 Hz)則出現了較大的被試內差異，這些研究認為，90％ RM T可能落在一個閾值范圍，高于此強度的rTMS利于興奮而低于此強度的rTMS利于抑制[14，20]。由此可見，rTMS的刺激效果不僅與頻率有關，而且，強度、脈沖總數、持續時間等也有關。

總之，由于 rTMS的刺激參數較多，導致了影響刺激效果的因素也較多，到目前為止，在具體參數的設置上尚未取得一致意見，不能簡單認為高頻rTMS促進興奮而低頻rTMS導致抑制，在實際應用之前須對刺激參數的神經生理效果進行檢驗。為此，要想將rTMS作為降低焦慮的一種干預手段，首先必須確定出適宜的刺激參數并對參數的刺激效果進行檢驗。當前，大部分研究證實了1 Hz的rTMS能夠降低運動皮層的興奮性[5，21]，而 Gabrielle等[11]的研究認為，無論是高頻（6Hz)rTMS還是低頻（2Hz)rTMS，80％RM T均可導致運動皮層的興奮性降低，于是，在此基礎上，考慮到實際應用的需要，本研究擬采用1 Hz， 80％RM T的rTMS在被試左側初級運動皮層（M 1區)施加刺激，分別對500次、1 000次、1 500次rTMS的刺激效果進行檢驗，旨在確定能夠較好降低運動皮層興奮性且具有足夠持續效應的磁刺激參數，為使用rTMS降低運動員的賽前焦慮提供理論基礎。研究假設為1 Hz，80％RM T， 1 500次rTMS能夠較好地降低運動皮層的興奮性及產生較長的后效應。

2 方法

2.1 被試

體校學生8名，右利手，其中，男、女各4名，平均年齡16±2.52歲，運動年限 6～9年，均為二級以上運動員。被試經過嚴格篩選，無既往病史、家族病史及精神類疾病，符合經顱磁刺激（TMS)實驗標準。所有被試均自愿參加，且未參加過相關實驗，也不知道實驗目的。告知被試實驗過程、可能的影響，并與其簽訂實驗協議及付給相應報酬。

2.2 實驗設計

被試內設計。所有被試均接受4種刺激條件的實驗，即假刺激a、磁刺激b、磁刺激c、磁刺激d。為了避免遺留效應，各實驗間均間隔一周[8]；為了避免順序效應，男、女被試均按拉丁方的順序參加實驗：即：1)a b c d；2)b c d a ；3)c d a b；4)d a b c。此外，要求被試在實驗期間不要飲酒及服用興奮性或抑制性藥物，保持正常的飲食和作息習慣，測試時間為上午8：30～11：30。4種刺激條件的刺激參數如下：

假刺激a：1 Hz，80％RM T，1 500次rTMS（150個序列，共30 min)；磁刺激b：1 Hz，80％RM T，500次 rTMS （50個序列，共10 min)；磁刺激c：1 Hz，80％RM T，1 000次rTMS（100個序列，共20 min)；磁刺激 d：1 Hz，80％ RM T，1 500次rTMS（150個序列，共30 min)，所有刺激序列均持續10 s間隔2 s，每個序列10次刺激。

2.3 實驗設備

經顱磁刺激器：Magtism RAPID2型（英國Magtism公司)磁刺激儀，使用標準蝶型70 mm雙線圈（即“8字型”線圈，具有較好的聚焦性能，刺激部位更精確)，磁場強度為2.2 T。

2.4 實驗過程

實驗在屏蔽室內進行，實驗前簡單介紹 TMS、實驗程序、注意事項及可能的影響，并告知被試實驗過程中如有不適可隨時終止實驗。分別測試刺激前，刺激結束后即刻，刺激結束后30 min、60 min、120 min時放松狀態下右手拇短展肌（First Dorsal Interosseous-FDI)的運動誘發電位振幅（Motor Evoked Potential Amplitude-MEP Amplitude)。

磁刺激：被試舒服地坐在兩側有扶手的靠椅上，保持全身放松，下顎放在固定的支架上。線圈平面與被試顱骨表面相切，置于左側初級運動皮層（即M 1區，位于國際標準腦電10～20記錄系統的Cz點)能夠最佳激活右手拇短展肌的位置，按照設定的刺激參數實施刺激。

假刺激：實施方法與磁刺激相同，操作時將輸出強度降低到20％，使之遠遠低于大腦皮層產生生理反應的強度[13]。

靜息閾值（Rest Motor Threshold-RM T)：指目標肌肉在完全放松的情況下，連續10次經顱磁刺激中有5次以上產生大于50μV運動誘發電位（MEP)的最小磁刺激強度。靜息閾值測定時，線圈的輸出強度設置為70％，先找到能誘發出波幅最大且重復性好的最佳刺激點，然后在此點每次減少5％的輸出強度，找到能夠誘發 50μV左右MEP的輸出強度后，再以每次增加或減少1％的輸出強度進行微調，直至找到在連續10次的經顱磁刺激中有5次以上產生大于50μV M EP的最小刺激強度。

運動誘發電位（Motor Evoked Potential-MEP)：采用Magtism RAPID2型磁刺激儀的M EP模塊及其專用電極線記錄右手拇短展肌（FDI)的表面肌電（M EP參數為：時間基值50ms，濾波通帶2 Hz～10K Hz)。記錄電極置于拇短展肌肌腹，參考電極置于遠心端的肌腱，接地極置于手腕。

運動皮層的興奮性采用運動誘發電位振幅（M EP Amplitude)進行評價，其機制為肌肉的隨意收縮使細胞膜電位上升，對刺激的興奮性增加，TMS刺激可募集更多數量的肌細胞參與收縮[27]。運動誘發電位振幅通過測量波峰與波谷之間的電位差來確定。為了考察rTMS后運動誘發電位振幅的變化，采用單脈沖磁刺激（sTMS)在放松狀態下誘發右手拇短展肌（FDI)產生M EP，刺激強度設置為能夠誘發1.0～2.0 mV運動誘發電位振幅的強度。各被試在整個測試中均保持同一刺激強度，將連續6次sTMS的結果平均后作為測試值，sTMS之間間隔5 s。為了保持測試的準確性，實驗中用彩筆在刺激位置做上標記。為了便于比較刺激前、后運動誘發電位振幅的變化，將刺激后運動誘發電位振幅與刺激前運動誘發電位振幅的百分比來表示。

2.5 統計方法

使用統計軟件SPSS 15.0對數據進行統計分析，顯著性水平定為α=0.05。

3 結果

rTMS刺激過程中被試均未感到疼痛，未引起不適反應，刺激后沒有產生不利影響。

將刺激參數（假刺激a，磁刺激b，磁刺激c，磁刺激d)和測試時間（刺激前，刺激結束后即刻，刺激結束后30 min、60 min、120 min)作為被試內主因素，對運動誘發電位振幅（MEP Amplitude)進行雙因素重復測量方差分析（表1)，結果顯示刺激參數的主效應極端顯著，F（4，28)= 101.274，P＜0.0005；測試時間的主效應極端顯著， F（3，21)=108.302，P＜0.0005；更重要的是，刺激參數與測試時間的交互作用極端顯著，F（12，112)=32.844，P＜ 0.0005。

表1 本研究4種刺激參數刺激前、后的運動誘發電位振幅一覽表 （M±SD)

對4種刺激參數刺激前、后各自的運動誘發電位振幅（MEP Amplitude)分別進行重復測量方差分析及采用成對樣本t檢驗進行事后比較分析（圖1)。

圖1 本研究4種刺激參數刺激前、后的運動誘發電位振幅示意圖

假刺激 a：測試時間的主效應不顯著，F（4，28)= 1.548，P=0.216。同刺激前的運動誘發電位振幅相比，刺激結束后即刻、刺激結束后30 min、60 min、120 min時的運動誘發電位振幅無明顯變化。表明假刺激a未能導致運動誘發電位振幅發生變化。

磁刺激 b：測試時間的主效應極端顯著，F（4，28)= 10.392，P＜0.0005；成對樣本 t檢驗顯示，刺激前和刺激結束后即刻差異極顯著，t=4.640，df=7，P=0.002，刺激前和刺激結束后30 min（t=-0.210，df=7，P= 0.839)、刺激結束后 60 min（t=-0.146，df=7，P= 0.888)、刺激結束后120 min（t=0.633，df=7，P=0.547)均差異不顯著。同刺激前的運動誘發電位振幅相比，刺激結束后即刻的運動誘發電位振幅減小了11.27％，刺激結束后30 min、60 min、120 min時的運動誘發電位振幅無明顯變化。表明磁刺激b導致運動誘發電位振幅減少，其后效應持續的時間小于30 min。

磁刺激c：測試時間的主效應極端顯著，F（4，28)= 41.979，P＜0.0005；成對樣本 t檢驗顯示，刺激前和刺激結束后即刻差異極端顯著，t=8.159，df=7，P＜0.0005，刺激前和刺激結束后30 min差異極顯著，t=4.614，df= 7，P=0.002，刺激前和刺激結束后60 min（t=0.000，df =7，P=1.000)、刺激結束后120 min（t=-0.908，df= 7，P=0.394)均差異不顯著。同刺激前的運動誘發電位振幅相比，刺激結束后即刻、刺激結束后30 min時的運動誘發電位振幅分別減少了21.24％、14.41％，刺激結束后60 min、刺激結束后120 min時的運動誘發電位振幅無明顯變化。表明磁刺激c導致運動誘發電位振幅減少，其后效應持續的時間大于30 min小于60 min。

磁刺激d：測試時間的主效應極端顯著，F（4，28)= 105.869，P＜0.0005；成對樣本 t檢驗顯示，刺激前與刺激結束后即刻（t=12.484，df=7，P＜0.0005)、刺激結束后30 min（t=11.950，df=7，P＜0.0005)、刺激結束后60 min（t=9.794，df=7，P＜0.0005)均差異極端顯著，刺激前與刺激結束后120 min差異不顯著，t=2.066，df =7，P=0.078。同刺激前的運動誘發電位振幅相比，刺激結束后即刻、刺激結束后30 min、刺激結束后60 min時的運動誘發電位振幅分別減少 37.07％、32.94％、17.25％，刺激結束后120 min時的運動誘發電位振幅無明顯變化。表明磁刺激d導致運動誘發電位振幅減少，其后效應持續的時間大于60 min小于120 min。

對刺激結束后即刻，刺激結束后30 min、60 min、120 min時四種刺激參數的運動誘發電位振幅（M EP amplitude)分別進行重復測量方差分析及采用成對樣本 t檢驗進行事后比較分析（圖2)：

圖2 本研究4種刺激參數刺激后運動誘發電位振幅比較示意圖

刺激結束后即刻：刺激參數的主效應極端顯著，F（3， 21)=105.869，P＜0.0005；成對樣本 t檢驗顯示，假刺激a與磁刺激b差異極顯著，t=4.467，df=7，P=0.003，假刺激a與磁刺激c（t=10.077，df=7，P＜0.0005)、磁刺激d（t=11.086，df=7，P＜0.0005)均差異極端顯著，磁刺激b與磁刺激c差異顯著，t=2.862，df=7，P= 0.024，磁刺激b（t=5.170，df=7，P=0.001)、磁刺激c（t =5.639，df=7，P=0.001)與磁刺激 d均差異極顯著。同刺激前的運動誘發電位振幅相比，磁刺激b、磁刺激c、磁刺激 d的運動誘發電位振幅分別減小 11.27％、21.24％、37.07％，假刺激a的運動誘發電位振幅無明顯變化。表明刺激結束后即刻，在運動誘發電位振幅減少的幅度上，磁刺激d＞磁刺激c＞磁刺激b。

刺激結束后30 min：刺激參數的主效應極端顯著，F （3，21)=65.003，P＜0.0005；成對樣本 t檢驗顯示，磁刺激d與假刺激a（t=-10.783，df=7，P＜0.0005)、磁刺激b（t=-10.097，df=7，P＜0.0005)均差異極端顯著，磁刺激d與磁刺激c差異極顯著，t=-4.777，df=7，P =0.002，假刺激a（t=6.520，df=7，P＜0.0005)、磁刺激b（t=6.917，df=7，P＜0.0005)與磁刺激c均差異極端顯著，假刺激a與磁刺激b差異不顯著，t=0.732，df= 7，P=0.488。同刺激前的運動誘發電位振幅相比，磁刺激c、磁刺激d的運動誘發電位振幅分別減少了14.41％、32.94％，假刺激a和磁刺激 b的運動誘發電位振幅無明顯變化。表明刺激結束后30 min時，在運動誘發電位振幅減少的幅度上，磁刺激d＞磁刺激c。

刺激結束后60 min：刺激參數的主效應極端顯著，F （3，21)=38.930，P＜0.0005；成對樣本 t檢驗顯示，假刺激a（t=9.095，df=7，P＜0.0005)、磁刺激b（t=9.029， df=7，P＜0.0005)、磁刺激c（t=9.029，df=7，P＜ 0.0005)與磁刺激d均差異極端顯著，假刺激a與磁刺激 b （t=-0.532，df=7，P=0.617)、磁刺激c（t=-0.069， df=7，P=0.947)均差異不顯著，磁刺激b與磁刺激c差異不顯著，t=0.317，df=7，P=0.761。與刺激前的運動誘發電位振幅相比，磁刺激d的運動誘發電位振幅減少了17.25％，假刺激a、磁刺激b、磁刺激c的運動誘發電位振幅無明顯變化，表明刺激結束后60 min時，只有磁刺激d仍能導致運動誘發電位振幅減少。

刺激結束后 120 min：刺激參數的主效應不顯著， F（3，21)=1.653，P=0.208。同刺激前的運動誘發電位振幅相比，假刺激a、磁刺激b、磁刺激c、刺激d的運動誘發電位振幅均無明顯變化，表明4種刺激參數在刺激結束后120 min時均不能導致運動誘發電位振幅減少。由此可見，在運動誘發電位振幅減少的幅度上，磁刺激d＞磁刺激b＞磁刺激c。

4 討論

本研究按照 TMS實驗標準對被試進行了嚴格篩選，刺激過程中被試均未感到疼痛，未引起不適反應，刺激后沒有產生不利影響。結果顯示：在被試左側初級運動皮層（M 1區)施加1 Hz，80％RM T的500次、1 000次、1 500次 rTMS（持續10 s間隔2 s)均能導致運動誘發電位振幅減少及產生一定持續時間的后效應；與500次、1 000次rTMS相比，1 500次rTMS的運動誘發電位振幅減少的幅度較大及后效應持續的時間較長。該結果與研究假設一致，即1 Hz，80％RM T，1 500次rTMS能較好地降低運動皮層的興奮性及產生較長的后效應。

研究中對實驗過程和額外變量進行了嚴格控制，并設置了控制組（假刺激)，假刺激未能導致運動誘發電位振幅發生變化，說明運動誘發電位振幅的變化均由rTMS引起，所得出的結果是 rTMS直接作用的結果。研究顯示， 1 Hz，80％RM T的500次、1 000次、1 500次rTMS（持續10 s間隔2 s)均能降低運動皮層興奮性，該結果與當前一些采用類似刺激參數的研究結果一致[21，22]，可能由于低頻rTMS抑制了皮層中間神經元的興奮性或降低了中間神經元與皮質細胞之間的聯系[10，11]，從而導致運動皮層的興奮性降低。

研究中比較了4種刺激參數刺激前、后各自的運動誘發電位振幅（圖1)，旨在了解刺激是否能夠降低運動皮層興奮性及其所能持續的時間；并對4種刺激參數刺激結束后即刻、刺激結束后30 min、60 min、120 min時的運動誘發電位振幅進行比較（圖2)，旨在了解刺激后各參數導致運動皮層興奮性降低的程度，結果顯示，磁刺激d（1 Hz， 80％RM T，1 500次rTMS)的運動誘發電位振幅減少的幅度較大及其后效應持續的時間較長。與500次、1 000次rTMS相比，1 500次rTMS的運動誘發電位振幅減少的幅度較大及后效應持續的時間較長，一方面，可能與神經遞質γ-氨基丁酸（簡稱 GABA)的釋放有關[24]，γ-氨基丁酸屬于抑制性神經遞質，在大腦皮層淺層及小腦的浦肯野細胞中含量較高，隨著刺激次數的增多其釋放增加。氨基酸類遞質是與交感節前神經元形成突觸的軸突末梢釋放的重要遞質，γ-氨基丁酸的釋放增加可引起交感節前神經元發生抑制，從而降低神經元的活性及減慢神經傳導速度；另一方面，可能與突觸的可塑性有關，低頻刺激時，突觸前膜釋放的谷氨酸使突觸后膜的NMDA受體激活，鈣離子流入樹突后，鈣離子濃度的適度增高激活了磷酸酶，從而誘導出長時程抑制（LTD)[16]，于是，隨著刺激次數的增加，突觸的傳遞效率便出現了長時程降低。

前額葉參與許多復雜的認知和行為功能，通過廣泛的皮層間及皮層下通路與邊緣系統聯系（邊緣系統由杏仁核、海馬、隔核、扣帶回、下丘腦等組成)，焦慮發生時，右側前額葉皮層興奮性增加[6]，此時，如果在右側前額葉皮層施加適宜的低頻rTMS，則可抑制其興奮性及降低邊緣系統間的聯系。邊緣系統間聯系的降低可減輕高喚醒度情緒的激活程度[17]及減弱下丘腦-垂體-腎上腺（HPA)軸和內臟植物神經的活動，從而減輕應激反應[26]。此外，低頻rTMS還可促進抑制性神經遞質γ-氨基丁酸的釋放，γ-氨基丁酸可降低神經元的活性及減慢神經傳導速度，起到抗焦慮的作用[19]。當前研究證實了低頻（≤1 Hz)rTMS能夠抑制皮層的興奮性[2]且具有一定的抗焦慮作用[23，24]，本研究在體校學生（二級以上運動員)左側初級運動皮層區域（M 1區)施加不同參數的 rTMS，結果顯示磁刺激d（1 Hz，80％RM T，1 500次rTMS)具有較強的抑制效應且其后效應持續的時間較長，于是可嘗試將參數的rTMS作為干預手段用于降低運動員的賽前焦慮。由于其后效應持續時間較長（大于60 min小于120 min)，從而可使運動員產生抑制的時間也相對較長，于是使得在賽前進行調控成為可能，即可實現從中樞神經系統對運動員的賽前焦慮進行調節與控制。

本研究探討了不同刺激數量的低頻rTMS（1 Hz，80％ RM T)的刺激效果，為將rTMS作為降低運動員賽前焦慮的一種干預手段提供了適宜的刺激參數。在今后的研究中，應繼續對它的抗焦慮作用及其機制進行深入探討，為使用rTMS降低賽前焦慮提供理論基礎。此外，由于rTMS的參數較多，在今后的研究中仍需繼續對各種參數的刺激效果進行檢驗，以便在應用中能夠找到具有最佳效果的刺激參數。

5 結論

1.1 Hz，80％RM T，500次rTMS（持續10 s間隔2 s， 50個序列，每個序列10次刺激，共10 min)能夠降低運動皮層的興奮性，其后效應持續的時間小于30 min。

2.1 Hz，80％RM T，1 000次rTMS（持續10 s間隔2 s， 100個序列，每個序列10次刺激，共20 min)能夠降低運動皮層的興奮性，其后效應持續的時間大于30 min小于60 min。

3.1 Hz，80％RM T，1 500次rTMS（持續10 s間隔2 s， 150個序列，每個序列10次刺激，共30 min)能夠降低運動皮層的興奮性，其后效應持續的時間大于60 min小于120 min。

4.與 500次、1 000次 rTMS相比，1 500次 rTMS （1 Hz，80％RM T，持續10 s間隔2 s)能較好地降低運動皮層的興奮性及產生較長的后效應，可作為使用rTMS降低運動員賽前焦慮的刺激參數。

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