宮腔粘連患者子宮內膜組織中PDGF、TGF-β、TIMP-1的表達變化及意義

劉秀玲,申愛榮

(鄭州大學第三附屬醫(yī)院,鄭州 450052)

近年來,隨著各種宮腔操作逐漸頻繁,宮腔粘連(IUA)患病率呈逐年上升的趨勢。研究發(fā)現(xiàn)[1], 1.7%的繼發(fā)性閉經(jīng)和40%的不孕患者均有不同程度的IUA。目前雖有多種治療IUA的方法,但治療后復發(fā)率極高,尤其是重度 IUA患者[2,3]。2009年 9～12月,我們檢測60例IUA患者子宮內膜組織中血小板源性生長因子(PDGF)、轉化生長因子-β(TGF-β)及金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1),探討其在IUA發(fā)生發(fā)展中的作用,為預防IUA形成提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 60例在我院行宮腔鏡IUA分離術的IUA患者的子宮內膜組織為觀察組。60例患者的年齡為(29.63±3.61)歲;閉經(jīng)10例,月經(jīng)減少33例,繼發(fā)不孕 17例。均符合 IUA診斷標準[4],其中輕中度粘連 30例、重度粘連 30例。選擇同期行宮腔鏡子宮縱隔電切術 30例患者的子宮內膜組織為對照(對照組),對照組患者的年齡為(28.77± 4.60)歲。

1.2 PDGF、TGF-β、TIMP-1檢測方法 兩組標本均用10%甲醛固定,石蠟包埋,采用免疫組化 SP染色。按試劑盒(北京中杉金橋生物技術有限公司)說明書操作,用 PBS液代替一抗作為陰性對照,顯微鏡下觀察陽性對照顯色充分后立即終止反應。細胞質呈棕黃色者為PDGF、TGF-β、TIMP-1陽性細胞。采用德國Leica圖像采集系統(tǒng)采集圖像,用數(shù)字圖像分析系統(tǒng)(上海山富科學儀器有限公司)行積分光密度(OD)測量分析,每張圖片隨機選擇5個高倍鏡視野(×400),分別測定陽性區(qū)OD值,以陽性區(qū)平均積分光密度(IOD)值為測定值。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件,所得數(shù)據(jù)均以±s表示,多組間比較采用單因素方差分析,組間兩兩比較采用最小顯著差(LSD)檢驗。α= 0.05。

2 結果

兩組PDGF、TGF-β、TIMP-1 IOD值比較見表1。

表1 兩組PDGF、TGF-β、TIM P-1 IOD值比較(±s)

表1 兩組PDGF、TGF-β、TIM P-1 IOD值比較(±s)

注：與對照組比較,＊P＜0.05;與重度粘連比較,△P＜0.05

3 討論

IUA是子宮內膜受損后組織修復過程中結締組織異常增生造成的病理結局,異常增生的結締組織是由于細胞外基質(ECM)在組織創(chuàng)傷的基礎上進行性積聚所致。PDGF、TGF-β是促進ECM合成的重要細胞因子。PDGF由巨噬細胞、血小板、浸潤的炎癥細胞、激活的成纖維細胞等合成,與其受體結合,通過PDGF/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH)/ros/有絲分裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)途徑介導成纖維細胞的增殖,促進ECM的生成[5,6]。TGF-β是一個強大的細胞增殖調節(jié)劑,在纖維化性病變中發(fā)揮著非常重要的病理作用[7]。本研究結果顯示,IUA患者子宮內膜組織中PDGF、TGF-β的表達較對照組明顯升高,且重度粘連患者子宮內膜組織中PDGF、TGF-β的表達高于輕中度粘連患者,提示PDGF、TGF-β的過度表達使受損后的子宮內膜在修復過程中導致ECM生成增多,結締組織異常增生,粘連形成,且PDGF、TGF-β的表達越強,ECM生成越多,粘連程度越重。

TIMP是基質金屬蛋白酶(MMPs)的內源性特異性抑制劑,廣泛存在于組織及體液中,成為ECM代謝關鍵調控因子。TIMP-1的活性最強,幾乎可以與所有MMPs結合,抑制ECM的降解[8]。本研究結果顯示,TIMP-1在IUA患者子宮內膜組織中表達強度較對照組高,且重度粘連者高于輕中度粘連者,推測在TIMP-1過度表達的情況下,MMPs活性被抑制,ECM降解減少,導致粘連發(fā)生,且TIMP-1的表達越高,ECM的降解越少,粘連越重。我們推測,由于PDGF、TGF-β的過度表達使ECM的生成增多, TIMP-1的過度表達使ECM的降解減少,打破了ECM合成與降解平衡,使ECM在受損后的子宮內膜中呈進行性堆積,抑制正常內膜生長,導致粘連形成。

由于PDGF、TGF-β、TIMP-1在IUA的發(fā)生發(fā)展中的關鍵作用,提示可以通過抑制或阻斷PDGF、TGF-β、TIMP-1的相關作用環(huán)節(jié)來治療IUA,并可能設計出針對IUA中PDGF、TGF-β、TIMP-1的特異性治療手段。

[1]Salzani A,Yela DA,Gabiatti JR,et al.Prevalence of uterine synechia aferabortion evacuation curettage[J].Sao Paulo Med J,2007, 125(5)：261-264.

[2]Revaux A,Ducarme G,Luton D.Prevention of intrauterine adhesions after hysteroscopic surgery[J].Gynecol Obstet Fertil,2008,36(3)：311-317.

[3]Abiodun OM,Balogun OR,Fawole AA.Aetiology,clinical features and treatment outcome of intrauterine adhesion in llorin[J].Central Nigeria West Afr JMed,2007,26(4)：298-301.

[4]March CM.Intrauterine adhesions[M].Obstet Gynecol Clin North Am,1995,22(3)：491-505.

[5]Schneider L,Cammer M,Lehman J,et al.Directional cellm igration and chemotaxis in wound healing response to PDGF-AA are coordinated by the primary cilium in fibroblasts[J].Cell PhysiolBiochem, 2010,25(2-3)：279-292.

[6]Thieringer F,Maass T,Czochra P,et al.Spontaneoushepatic fibrosis in transgenic mice overexpressing PDGF-A[J].Gene,2008,423 (1)：23-28.

[7]Neumann S,Kaup FJ,BeardiB.Plasma concentration of transforming growth factor-beta1 and hepatic fibrosis in dogs[J].Can JVet Res, 2008,72(5)：428-431.

[8]Badra G,Lotfy M,El-Refaie A,Obada M,etal.Significanceofserum matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor ofmetalloproteinase-1 in chronic hepatitis C patients[J].Acta M icrobiol Immunol Hung, 2010,57(1)：29-42.