新型降糖藥
——利拉魯肽

116013 沈陽軍區大連療養院桃源療養區 楊偉光

116013 解放軍210醫院 吳曉華

2008年諾和諾德公司研制出治療糖尿病的新藥：胰高糖素樣多肽-1(GLP-1)類似物——利拉魯肽(Liraglutide)。大量研究證實，利拉魯肽可顯著改善胰島β細胞功能，延緩糖尿病進程，并有療效確切、降糖持久、低血糖少及多種降糖外效應，為糖尿病的治療帶來了新的希望。

1 藥理作用

GLP-1是由腸黏膜內分泌L-細胞受營養素刺激而分泌的多肽類激素，通過調節胰島素和胰升血糖素分泌促進營養素吸收。GLP-1盡管具有多種治療T2DM的有益作用，但作為藥物應用于臨床卻存在很大的難度。GLP-1進入人體后可被廣泛存在的二肽基肽酶-4(DPP-4)快速降解，半衰期僅為1～2 min。如使用天然的GLP-1治療T2DM只有持續輸注才能保持有效濃度，這無疑限制了GLP-1的應用。為使GLP-1應用于臨床，有兩種可行方式：一是對GLP-1進行結構修飾產生GLP-1類似物，使其不易被DPP-4降解；二是抑制DPP-4，延緩內源性GLP-1的降解使其水平升高。目前GLP-1類似物和DPP-4抑制劑兩類藥物均獲FDA審批，并已用于臨床治療糖尿病，已顯示出良好的安全性和有效性。從目前臨床數據看，GLP-1類似物對升高GLP-1水平，降低HbAlc和餐后血糖，發揮延遲胃排空，減少熱量攝入，改善β細胞功能等作用似乎優于DPP-4抑制劑。天然GLP-1的長效類似物利拉魯肽，與天然GLP-1分子結構相比，利拉魯肽有一個氨基酸差異，并增加了一個16碳棕櫚酰脂肪酸側鏈，與天然GLP-1有97%同源性。利拉魯肽除具有GLP-1的功效外，因脂肪酸側鏈的存在，其分子不易被DPP-4降解，并能與白蛋白結合，有較高的代謝穩定性，半衰期長達12～14 h，僅需1.8 mg/次，1次/d注射就能起到良好的降糖效果[1]。

2 利拉魯肽的臨床應用

2.1 利拉魯肽提供直接的胰島β細胞保護作用 體內研究顯示，GLP-1可提高糖尿病大鼠模型的糖耐量，促進β細胞再生和修復，增加β細胞增生和新生，并抑制β細胞的凋亡，可提高β細胞質量和數量[2-4]，并可作用于胰島β細胞，改善β細胞功能，提高β細胞葡萄糖敏感性，促進胰島素的合成與分泌。一項體外研究顯示，利拉魯肽可對抗低密度脂蛋白對胰島β細胞增生的抑制作用，并抑制IL-1β誘導的β細胞凋亡，促進β細胞增生。利拉魯肽還可以作用于胰島α細胞，強烈抑制胰高血糖素釋放，也可以作用于胰島δ細胞，促進生長抑素的分泌(生長抑素又可參與抑制胰高血糖素的分泌)[5]。研究表明，利拉魯肽可顯著改善T2DM患者的血糖情況。利拉魯肽通過兩種途徑維持β細胞的量：①直接作用于β細胞或胰島前體細胞GLP-1受體，激活受體后信號傳導以促進β細胞增生、新生，抑制β細胞凋亡。②降低升高的血糖和游離脂肪酸，抑制糖毒性和脂毒性，間接保護β細胞。

2.2 利拉魯肽葡萄糖濃度依賴性降糖 利拉魯肽能自動雙向調節血糖，作為腸促胰素，是在營養物特別是碳水化合物的刺激下才釋放入血，其促胰島素分泌作用呈葡萄糖濃度依賴性，即只有在血糖水平升高時才促進β細胞分泌胰島素，并減少胰島α細胞分泌胰高血糖素，從而降低血糖。當血糖水平正常時，不會使其進一步降低，故稱之為“聰明降糖”。利拉魯肽的這種特性避免了嚴重低血糖的發生。這一特點是胰島素和其他降糖藥所沒有的。利拉魯肽還可通過提高胰島素敏感性，間接作用于肝臟、肌肉和脂肪組織，減少葡萄糖生成，增加葡萄糖攝取和儲存。利拉魯肽葡萄糖濃度依賴性促胰島素釋放的作用機制尚未闡明，推測與KATP、Kv通道和胰島素囊泡胞吐作用相關[6]。

2.3 利拉魯肽具有多種降糖外療效 利拉魯肽不僅可保護β細胞，降低血糖，還可以作用于其他部位，產生降糖外效應。

2.3.1 減輕患者體質量 研究表明，利拉魯肽可通過多種途徑產生降低體質量的作用。包括抑制消化道蠕動和胃液分泌，抑制食欲和攝食，延緩胃內容物排空。此外，還可以作用于中樞神經系統(特別是下丘腦)，使人體產生飽腹感和食欲下降，使體質量減輕。

2.3.2 調節血壓、血脂等心血管危險因素 研究結果顯示：利拉魯肽可降低收縮壓，對舒張壓無影響；降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、游離脂肪酸(FFA)、三酰甘油(TG)水平，并降低腦鈉肽(BNP)、高敏C反應蛋白(hs-CRP)等心血管危險標志物水平，提示了多重心血管危險因素干預作用。

2.3.3 利拉魯肽直接心血管效應 ①可改善心肌梗死患者心功能。扎羅斯(Lazaros)等在成功接受血管成形術后左室射血分數(LVEF)＜40%的急性心肌梗死患者中，進行了一項探索性研究，觀察GLP-1持續靜注72 h能否改善患者心功能[7]。結果顯示，LVEF從29%±2%增至39%±2%，P＜0.01；整體室壁運動分數指數從1.94±0.11降至1.63±0.09，P＜0.01；局部室壁運動分數指數從2.53±0.08降至2.02±0.11，P＜0.01。而其作用與患者急性心肌梗死部位或是否存在糖尿病史無關。動物研究提示，GLP-1可縮小心肌梗死模型小鼠的心肌梗死范圍[7]。②可改善心力衰竭患者心功能。有研究心功能Ⅲ或Ⅳ級心力衰竭患者，觀察在標準治療基礎上加用5周GLP-1的療效和安全性。結果顯示GLP-1組患者的心功能及生活質量指標均顯著改善。左室射血分數從21%增至27%，P＜0.01；心肌最大氧耗量從10.8 mL/(kg·min)增至13.9 mL/(kg·min)，P＜0.001；6 min步行距離從232 m增至286 m，P＜0.001；明尼蘇達心衰生活質量評分(MNQOL評分)，從64分降為44分，P＜0.01；而對照組患者上述指標無改變[7]。而且GLP-1無論是對糖尿病還是非糖尿病患者，都有益處。③GLP-1可改善內皮功能。經超聲影像觀察肱動脈直徑，輸注GLP-1還可顯著提高血流介導的血管舒張，改善內皮功能，同時患者的胰島素抵抗并未顯著改善，提示內皮功能改善不太可能因為胰島素敏感性改善，而可能通過GLP-1受體信號傳導改善血流[7]。利拉魯肽還可以作用于中樞神經，增強學習和記憶功能，并起到保護神經的效應。

2.4 利拉魯肽的臨床療效 LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes)系列研究在全球40多個國家進行，共納入4 000余例T2DM患者，對利拉魯肽進行了多方位的比較。目前，已公布的6項相關研究[8-13]證實，利拉魯肽全面顯示了優異的臨床效果。無論是單獨應用利拉魯肽，或是利拉魯肽與格列美脲、二甲雙胍或噻唑烷二酮類合用與對照組相比，利拉魯肽組均顯示出良好的降糖效果。利拉魯肽改善患者血糖控制的效果顯著優于格列美脲，其與磺脲類聯合，有利于控制難治性高血糖。而且，與口服藥相比，經飲食和鍛煉進行生活方式干預的未曾使用降糖藥的患者初始使用利拉魯肽治療，血糖持續降低，HbAlc降幅更大，提示在糖尿病較早階段使用利拉魯肽可能有益。由于嚴格的血糖依賴作用，極少出現低血糖，并具有GLP-1的所有良好效應，與天然GLP-1的高度同源，作為GLP-1類似物，利拉魯肽作用時間長，僅需1.8 mg/次，1次/d，用量固定，無需根據血糖水平和進餐次數調節用量，減少了血糖監測次數，減輕了病人的痛苦，深受糖尿病患者的青睞。

2.5 利拉魯肽的不良反應與安全性 利拉魯肽對血糖的降低呈葡萄糖濃度依賴性，單獨應用極少引起低血糖，這在多項研究中得到證實。此外，利拉魯肽與天然GLP-1的同源性很高，也成為其安全性的重要保障。在LEAD研究中，除發現其可能引起惡心等輕度不良反應外，未見其他不良事件的發生。研究提示，與其他GLP-1類似物相比，利拉魯肽的抗體產生很少。

總之，利拉魯肽的循證證據日益豐富，利拉魯肽充分保留了天然GLP-1的多項生理活性，發揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用，安全有效降糖，并可能對血壓、血脂等多種心血管危險因素有干預作用。利拉魯肽有望今明兩年在我國上市，為T2DM的治療提供新的選擇。

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