長(zhǎng)爪沙鼠高膽固醇血癥模型的建立與辛伐他汀的作用

李長(zhǎng)龍，郭紅剛，石巧娟，盧領(lǐng)群，樓 琦，薩曉嬰

（浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 浙江省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，杭州 310013）

心腦血管疾病是造成人類(lèi)死亡率最高的疾?。?］。我國(guó)心腦血管疾病的發(fā)生率高達(dá)總?cè)丝诘?％，死亡率高達(dá)總發(fā)生率的50％［2］。高膽固醇血癥（hypercholesterolemia）是一種高脂血癥，主要由肝臟膽固醇代謝紊亂引起［3］，是導(dǎo)致心腦血管疾病重要的危險(xiǎn)因子之一［4，5］。同時(shí)，高膽固醇血癥還可以導(dǎo)致糖尿病、脂肪肝、腎病綜合癥等多種疾病［4］。隨著人們生活水平的提高，脂類(lèi)物質(zhì)在膳食中的比例不斷增加，脂代謝紊亂及高膽固醇血癥的發(fā)生率也不斷提高。因此，研究肝臟細(xì)胞膽固醇代謝紊亂發(fā)生的分子機(jī)制對(duì)預(yù)防和治療高膽固醇血癥、保護(hù)人類(lèi)健康有著深遠(yuǎn)的意義［6，7］。

長(zhǎng)爪沙鼠又稱(chēng)蒙古沙鼠（Meriones unguiculatus，Mongolian gerbil），是一種正在進(jìn)行開(kāi)發(fā)、有著廣闊應(yīng)用前景的多功能性的嚙齒類(lèi)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，由于具有許多獨(dú)特的生物學(xué)特征，已被廣泛應(yīng)用醫(yī)學(xué)研究中。長(zhǎng)爪沙鼠血清TC水平對(duì)飼料中膽固醇很敏感，易于形成高膽固醇血癥。Hegsted報(bào)道，飼料中添加橄欖油、紅花油、椰子油等物質(zhì)，就可引起長(zhǎng)爪沙鼠血漿總膽固醇（TC）水平迅速升高［8］。鐘民濤等用含有1％膽固醇的飼料飼喂長(zhǎng)爪沙鼠4周，血漿中TC、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）均有極顯著的升高［2］；而實(shí)驗(yàn)大、小鼠在相同條件下血漿TC、HDL-C和LDL-C均無(wú)顯著變化［2］。不僅如此，長(zhǎng)爪沙鼠的血漿脂質(zhì)以低密度脂蛋白（LDL）顆粒為主［9］，并且在含高脂肪酸和高膽固醇飼料喂養(yǎng)下，以LDL-C顯著升高為主［10］，與人類(lèi)極為相近。因此，長(zhǎng)爪沙鼠被認(rèn)為是研究膽固醇代謝良好的模型動(dòng)物［2，11-15］。目前有關(guān)長(zhǎng)爪沙鼠易發(fā)高膽固醇血癥的機(jī)制還未見(jiàn)報(bào)道。

在人類(lèi)、大、小鼠中的研究結(jié)果顯示，羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶是膽固醇合成的限速酶，是諸多調(diào)控因子調(diào)節(jié)膽固醇生物合成的靶點(diǎn)［16］。為了維持細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量的穩(wěn)定，存在膽固醇合成反饋調(diào)控機(jī)制。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇減少時(shí)，調(diào)控因子激活HMG-CoA還原酶基因的表達(dá)，以增加膽固醇的生物合成［17］。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇超載時(shí)，膽固醇反饋調(diào)節(jié)調(diào)控因子，在膽固醇反饋調(diào)控因子作用下，對(duì)HMG-CoA還原酶基因的轉(zhuǎn)錄激活作用消失，以減少膽固醇合成［18］。本研究選擇辛伐他汀抑制羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶進(jìn)而抑制內(nèi)源性膽固醇生物合成，通過(guò)分析長(zhǎng)爪沙鼠的血清總膽固醇的變化情況，闡明長(zhǎng)爪沙鼠在大量攝入膽固醇時(shí)內(nèi)源性膽固醇的合成情況，探索長(zhǎng)爪沙鼠易發(fā)高達(dá)固醇血癥的機(jī)制。

1 材料

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組

長(zhǎng)爪沙鼠（清潔級(jí)），雄性50只，體重40～60g，來(lái)源于浙江省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心【SCXK（浙）2008-0033】。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在浙江省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心屏障環(huán)境【SYXK（浙）2008-0014】進(jìn)行，按實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用的3R原則給予人道的關(guān)懷。沙鼠飼喂60CO滅菌的營(yíng)養(yǎng)配合飼料，飲用超濾水，籠器具、墊料等均經(jīng)121℃高壓滅菌，消毒20min。

1.2 主要試劑及儀器設(shè)備

血清總膽固醇（TC）診斷試劑盒，批號(hào)：90598；血清甘油三（TG）診斷試劑盒，批號(hào)：C090697；血清白蛋白（ALB）診斷試劑盒，批號(hào)：90502；血清堿性磷酸酶（ALP）診斷試劑盒，批號(hào)：90490；血清血糖（GLU）診斷試劑盒，批號(hào)：90501；血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）診斷試劑盒，批號(hào)：90995；血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）診斷試劑盒，批號(hào)：90609；血清總膽紅素（TBI）診斷試劑盒，批號(hào)：90265；血清總蛋白（TP）診斷試劑盒，批號(hào)：90371；上述試劑購(gòu)自上海豐匯醫(yī)學(xué)科技有限公司。血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）診斷試劑盒，批號(hào)：11266/49861/1；血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）診斷試劑盒，批號(hào)11266/49862/2，購(gòu)自德賽診斷系統(tǒng)（上海）有限公司；血清總膽汁酸（TBA）診斷試劑盒，批號(hào)：20081020購(gòu)自浙江奧的特生物技術(shù)有限公司。Autolab PM 4000全自動(dòng)生化分析儀：意大利羅馬生產(chǎn)；低速自動(dòng)平衡離心機(jī)：北京醫(yī)用離心機(jī)廠。

1.3 高脂飼料

高脂飼料配方在相關(guān)報(bào)道基礎(chǔ)上進(jìn)行了調(diào)整［19］，由浙江省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物公共服務(wù)平臺(tái)飼料生產(chǎn)基地制造，飼料配方：80.5％基礎(chǔ)飼料，膽固醇2％，膽鹽0.5％，豬油7％，蛋黃粉10％。

2 方法

2.1 動(dòng)物分組與處理

健康雄性長(zhǎng)爪沙鼠，隨機(jī)分為5組，每組10只，①正常對(duì)照組、②高脂模型組、③辛伐他汀干預(yù)組（高劑量組，8mg/（kg·d））、④辛伐他汀干預(yù)組（中劑量組，4mg/（kg·d））、⑤辛伐他汀干預(yù)組（低劑量組，2mg/（kg·d））。①和②組每天0.2mL生理鹽水灌胃、②、③、④和⑤組飼喂高脂飼料，自由進(jìn)水進(jìn)食，觀察動(dòng)物一般情況。15d后，禁食12h，以乙醚麻醉，稱(chēng)重，腹主動(dòng)脈采血，分離血清；迅速取出肝臟并稱(chēng)重，計(jì)算肝臟指數(shù)（肝臟濕重/體重）。

2.2 一般觀察

動(dòng)物的體重，進(jìn)食，運(yùn)動(dòng)，精神狀態(tài)的變化。

2.3 血清相關(guān)指標(biāo)

TG測(cè)定采用GPO-PAP法；HDL-C和LDL-C測(cè)定采用直接法；TC測(cè)定采用CHOD-PAP法；AST和ALT測(cè)定采用連續(xù)監(jiān)測(cè)法；TP測(cè)定采用雙縮脲法；ALB測(cè)定采用溴甲酚綠法；TBA測(cè)定采用重氮法；TBI測(cè)定采用循環(huán)酶法；GLU測(cè)定采用氧化酶法；具體操作按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件單因素方差分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）來(lái)表示。

3 結(jié)果

3.1 一般觀察

體重變化數(shù)據(jù)結(jié)果見(jiàn)圖1所示。長(zhǎng)爪沙鼠的體重變化呈平穩(wěn)的直線走行，各個(gè)時(shí)間段的體重變化差異都無(wú)顯著性（P＞0.05）。長(zhǎng)爪沙鼠肝臟外觀變化明顯，正常對(duì)照組肝臟形態(tài)正常；模型組肝臟顏色變淡、包膜緊張、色澤灰、切面油膩；藥物組肝臟顏色比模型組深，但是藥物組間肝臟顏色差別不明顯。

3.2 血脂相關(guān)指標(biāo)

3.2.1 血清總膽固醇（TC）的變化：結(jié)果如表1所示：相對(duì)于正常對(duì)照組，模型組血清TC值在飼喂高脂飼料15d后有極顯著的增加（P＜0.01），該結(jié)果表明高脂飼料能夠短期內(nèi)極大程度增加長(zhǎng)爪沙鼠TC含量。在辛伐他汀藥物組中，辛伐他汀表現(xiàn)劑量依賴(lài)性的降低TC含量，高劑量組和中劑量組與模型組之間分別有極顯著（P＜0.01）和顯著差異（P＜0.05）。表明辛伐他汀能夠有效抑制高脂飼料對(duì)長(zhǎng)爪沙鼠血清膽固醇的升高作用。

圖1 辛伐他汀對(duì)長(zhǎng)爪沙鼠模型體重、肝重和肝臟系數(shù)的影響Fig.1 The effect of Simvatatin on body weight，liver weight and liver coefficient in the gerbil models

3.2.2 血清三酰甘油（TG）的變化：結(jié)果如表1所示：在飼喂高脂飼料15d后，模型組與正常對(duì)照組血清TG沒(méi)有顯著差異（P＞0.05）；辛伐他汀在一定程度上升高TG含量，但是沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該結(jié)果表明，高脂飼料長(zhǎng)爪沙鼠血清TG含量影響不明顯。

表1 辛伐他汀對(duì)長(zhǎng)爪沙鼠高膽固醇血癥模型的血脂指標(biāo)的影響Tab.1 The effect of Simvatatin on serum lipid parameters in the gerbil models of hypercholesterolaemia

3.2.3 血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的變化：結(jié)果如圖表1所示：飼喂高脂飼料15d后，相對(duì)于正常對(duì)照組，模型組HDL-C值有極顯著的增加（P＜0.01）。結(jié)果表明，高脂飼料能夠在短期內(nèi)快速增加長(zhǎng)爪沙鼠血清HDL-C含量。在辛伐他汀藥物組中HDL-C含量呈現(xiàn)明顯的劑量依賴(lài)性的降低，高劑量組與模型組之間差異有極顯著性（P＜0.01）。中劑量組和低劑量組的HDL-C含量也有明顯的降低，但是沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果表明，辛伐他汀能夠抑制高脂飼料對(duì)長(zhǎng)爪沙鼠血清HDL-C含量的升高作用。

3.2.4 血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的變化：結(jié)果如圖表1所示：相對(duì)于正常對(duì)照組，模型組血清LDL-C值在飼喂高脂飼料15d后有約7倍的增加，結(jié)果表明，高脂飼料能夠短期內(nèi)快速增加長(zhǎng)爪沙鼠血清LDL-C含量。在辛伐他汀藥物組中LDL-C含量呈現(xiàn)明顯的劑量依賴(lài)性的降低，高劑量組、中劑量組與模型組之間差異有極顯著性（P＜0.01），低劑量組與模型組之間也有明顯的降低，但是沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表明辛伐他汀能夠抑制高脂飼料對(duì)長(zhǎng)爪沙鼠血清LDL-C含量的升高作用。

3.2.5 血清總膽汁酸（TBA）的變化：結(jié)果如表1所示：相對(duì)于正常對(duì)照組，模型組血清TBA值在飼喂高脂飼料15d后有顯著增加（P＜0.05）。結(jié)果表明，高脂飼料能夠快速增加長(zhǎng)爪沙鼠血清TBA含量。在辛伐他汀藥物組中，TBA含量呈現(xiàn)明顯的劑量依賴(lài)性的增加，高劑量組、中劑量組與模型組之間酶差異有顯著（P＞0.05）。相對(duì)于模型組，低劑量組的TBA含量有極顯著降低（P＜0.01）。結(jié)果表明，辛伐他汀能夠促進(jìn)血清中TBA含量的升高。

3.3 肝功能相關(guān)指標(biāo)

3.3.1 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）的影響：AST和ALT是肝臟功能的重要指標(biāo)。研究結(jié)果顯示，高脂飼料有增加AST和ALT的趨勢(shì)，但是無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果表明，高脂飼料在一定程度上破壞了肝細(xì)胞的功能。辛伐他汀也具有增加AST和ALT活性的趨勢(shì)；結(jié)果說(shuō)明，辛伐他汀對(duì)肝臟功能具有不良的影響。該結(jié)果與吳宗貴（2005）報(bào)道一致［20］。

3.3.2 對(duì)血清總蛋白（TP）和白蛋白（ALB）的影響：結(jié)果如表2所示，在5個(gè)組間血清總蛋白和白蛋白沒(méi)有顯著變化（P＞0.05），說(shuō)明高脂飼料和辛伐他汀對(duì)TP和ALB沒(méi)有顯著影響。

3.3.3 對(duì)膽紅素（TBI）的影響：結(jié)果如表2所示，相對(duì)正常對(duì)照組，模型組膽紅素有極顯著的增加（P＜0.01），但是辛伐他汀組相對(duì)于模型組差異沒(méi)有顯著性（P＞0.05）。說(shuō)明辛伐他汀不能有效抑制高脂飼料對(duì)膽紅素的影響。

3.4 血糖（GLU）的變化

結(jié)果如圖表1所示：相對(duì)于正常對(duì)照組，模型組血清GLU值在飼喂高脂飼料15d后沒(méi)有顯著變化（P＞0.05）。在辛伐他汀藥物組中GLU含量呈現(xiàn)明顯的降低，三個(gè)劑量組與模型組和空白之間差異均有極顯著性（P＜0.01）。

4 討論

表2 辛伐他汀對(duì)長(zhǎng)爪沙鼠高膽固醇血癥模型的生化指標(biāo)的影響Tab.2 The effect of Simvatatin on biochemical parameters in the gerbil models of hypercholesterolaemia

在我國(guó)，心腦血管疾病的發(fā)生率高達(dá)總?cè)丝诘?％，死亡率高達(dá)總死亡率的50％。其中冠心病的發(fā)病率與死亡率在逐年上升。近年來(lái)，以冠心病和腦卒中為主的心血管病已逐漸成為我國(guó)居民的第一位死亡原因［21］。大量流行病調(diào)查顯示：高脂血癥是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的重要原因，而動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病最主要的病理基礎(chǔ)，同時(shí)高脂血癥還可以加重糖尿病、脂肪肝、腎病綜合癥等多種疾病，對(duì)人體的健康有巨大危害［22，23］。積極開(kāi)展血脂代謝的研究，對(duì)人類(lèi)健康有著深遠(yuǎn)的意義。一個(gè)發(fā)病機(jī)理清楚動(dòng)物模型對(duì)藥物研發(fā)具有至關(guān)重要的意義。

結(jié)果顯示，高脂飼料在飼喂長(zhǎng)爪沙鼠15d后，TC、HDL-C、LDL-C和TBA均有顯著的升高，其中LDL-C和TC升高最為明顯，TG和GLU沒(méi)有顯著變化。該結(jié)果表明，利用高脂飼料建立長(zhǎng)爪沙鼠高膽固醇血癥模型是成功。該結(jié)果與鐘民濤（2006）等結(jié)果一致。在本模型中，LDL-C的增加幅度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于HDL-C升高幅度，說(shuō)明長(zhǎng)爪沙鼠血漿膽固醇是以LDL為主要的載體，與人類(lèi)高膽固醇血癥的更為相似［2］。本研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)高脂飼料建立的長(zhǎng)爪沙鼠高膽固醇血癥中膽汁酸的濃度有很大的升高，表明在高脂飼料時(shí)長(zhǎng)爪沙鼠的膽固醇代謝有顯著的增加，但是，膽固醇代謝增加量還不足以維持長(zhǎng)爪沙鼠體內(nèi)膽固醇正常水平。

肝臟是合成膽固醇的最主要器官。本研究中，高脂飼料對(duì)長(zhǎng)爪沙鼠肝臟重量沒(méi)有明顯的影響，但是飼喂高脂飼料的動(dòng)物肝臟顏色變淡，說(shuō)明肝臟細(xì)胞脂肪沉積顯著增加。AST、ALT、TP及ALB均升高但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，高脂飼料能夠增加血清膽紅素的含量。結(jié)果說(shuō)明高脂飼料已經(jīng)造成長(zhǎng)爪沙鼠肝細(xì)胞損傷。

辛伐他汀是膽固醇生物合成關(guān)鍵酶（HMGCoA）的特異性抑制劑，特異性抑制細(xì)胞內(nèi)源性膽固醇的生物合成，在改善脂代謝紊亂，降低心血管事件發(fā)生率的治療中受到高度評(píng)價(jià)［16，24］。在本研究中辛伐他汀能夠顯著（P＜0.01）降低血清TC、LDLC和HDL-C的含量，該結(jié)果說(shuō)明辛伐他汀能夠改善長(zhǎng)爪沙鼠的高脂血癥，表明利用高脂飼料建立的長(zhǎng)爪沙鼠高膽固醇血癥模型具有可恢復(fù)性，可以用于相關(guān)藥物的研究。血清TG水平?jīng)]有顯著（P＞0.05）的變化。膽汁酸是膽固醇代謝產(chǎn)物，血清膽汁酸的含量是膽固醇代謝為膽汁酸的一個(gè)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，膽汁酸水平隨著辛伐他汀濃度的增加而增加，其中低濃度組具有最低膽汁酸水平，達(dá)到26.60±10.36μmol/L，與正常對(duì)照組相近。該結(jié)果說(shuō)明，辛伐他汀通過(guò)抑制膽固醇生物合成進(jìn)而降低了膽固醇的代謝，但是劑量關(guān)系有待于進(jìn)一步研究。雖然在正常對(duì)照組和模型組中血糖水平?jīng)]有顯著變化，但在藥物組中血糖有極顯著（P＜0.01）的降低。結(jié)果說(shuō)明，辛伐他汀有可能同時(shí)治療高膽固醇血癥和高血糖。該結(jié)果與沈映雪（2008）報(bào)道一致［25］。上述結(jié)果表明，在高脂飼料建立的長(zhǎng)爪沙鼠高膽固醇血癥模型中雖然膽固醇攝入量大大增加，但是機(jī)體內(nèi)膽固醇生物合成仍然在進(jìn)行，內(nèi)源性膽固醇量在血清總膽固醇中的比例依然很高。

長(zhǎng)爪沙鼠膽固醇代謝與其他實(shí)驗(yàn)動(dòng)物存在很大差別，其血漿膽固醇含量對(duì)高脂飼料非常敏感并且其載脂蛋白變化與人類(lèi)相似，被認(rèn)為是高脂血癥良好的研究模型。但是長(zhǎng)久以來(lái)長(zhǎng)爪沙鼠易發(fā)高膽固醇血癥的機(jī)制尚未有研究報(bào)道。本研究選擇膽固醇合成限速酶（HMG-CoA）特異性抑制劑辛伐他汀探索長(zhǎng)爪沙鼠易發(fā)高膽固醇血癥的機(jī)制。結(jié)果顯示，辛伐他汀能通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶（膽固醇合成限速酶）活性抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，進(jìn)而抑制長(zhǎng)爪沙鼠高膽固醇血癥的發(fā)生，而不經(jīng)辛伐他汀處理時(shí)，HMG-CoA還原酶活性仍很高，內(nèi)源性膽固醇大量增加，從而造成高膽固醇血癥。推測(cè)長(zhǎng)爪沙鼠膽固醇代謝中存在與大、小鼠不同的、特殊的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，使長(zhǎng)爪沙鼠對(duì)膽固醇更加敏感，更易發(fā)生高膽固醇血癥

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