藥物對造血系統的研究進展

陳 榮

江蘇省大豐市劉莊鎮衛生院（224111）

經各種給藥途徑進入人體的藥物，主要通過血液的傳遞而作用于全身各組織器官，發揮其治療作用。藥物的代謝和排出也經過血液，同時，血液系統細胞更新也最為活躍，因此血液系統比較容易受到藥物影響。許多藥物可引起骨髓或血細胞損傷和功能異常，導致藥源性再生障礙性貧血、藥源性粒細胞減少癥、藥源性血小板減少癥、藥源性溶血性貧血、藥源性巨幼紅細胞性貧血等藥源性疾病。藥物誘發的血液病比較常見，約占藥物不良反應的10.0%，且有逐年增多的趨勢[1]。某些藥源性血液病病情嚴重，病死率高。據英國藥物安全委員會統計，藥源性血液病的病死率為32.0%，與肺梗死（33.8%）和胃腸道出血（34.8%）這兩類主要藥源性疾病的病死率接近。因此，在藥物治療的臨床實踐中，必須給予足夠的重視。

1 造血系統及其調控

骨髓造血在人胚胎第3.5個月時開始，出生時全部轉移至骨髓造血，是制造紅細胞、白細胞和血小板的主要場所，并維持終生。成人時，骨髓以外造血都屬異常表現。骨髓中存在著一群具有自我更新和多向分化能力的細胞群，稱之為造血干細胞（HSC）。經過一定發育階段，失去了多向分化能力，只能向一個方向分化的細胞，稱之為定向干細胞或祖細胞，并逐級分化成為能在顯微鏡下辨認的各種系列不同發育階段的血細胞[2]。此外，骨髓中由血竇、微血管、多種基質細胞組成的造血微環境在血細胞增殖分化等方面具有重要的生物學功能。

造血干細胞增殖分化受到機體精細的調控，包括局部基質細胞與造血細胞之間的調控和體液因子（如腎上腺素能物質等）的調控。在Dexter培養體系中，多向干細胞的調控因子具有專一性，如IL-1、IL-3、IL-6、IL-11、IL-12、白血病抑制因子等，能促使靜止期干細胞進入增殖周期。干細胞具有自我更新能力，在其分裂形成的兩個子代細胞中，一個向下分化成為髓系或淋巴祖細胞，并進—步分化成熟成為相關血細胞；另一個則保持所有干細胞的特征，呈靜止狀態而回到干細胞池。髓系祖細胞和淋巴系祖細胞在相應的特異性細胞因子作用下逐步分化為各種血液有形成分。

在體外培養體系中，紅系爆式集落形成單位（BFU-E）為早期紅系祖細胞，其中可見到巨核細胞、中性或嗜酸性粒細胞及單核巨噬細胞等。BFU-E的生長依賴紅細胞生成素（EPO）。而紅系集落形成單位（CFU-E）是紅系中較晚的祖細胞，在體外培養體系中的生存和增殖都需要EPO。人的CFU-E經過7d培養方可形成8～64個有核紅細胞組成的集落。有核紅細胞和剛脫核的網織紅細胞缺乏變形功能，很難通過骨髓竇狀隙的間隙進入血液循環。低氧狀態下可以引起骨髓竇壁擴張和血流量增加，外周血偶見少量有核紅細胞。紅細胞的壽命平均為120d，衰老的紅細胞主要在脾臟內被破壞、處理。

骨髓是巨核細胞生成血小板的部位。目前已知不少造血細胞生長因子具有血小板生成素樣活性。IL-3刺激巨核系祖細胞增殖的作用最強，粒—巨細胞集落刺激因子（GM-CSF）次之。IL-11與IL-3等協同促進骨髓巨核細胞體外集落形成、生長和成熟，并增加細胞體積，增加外周血血小板的數量。IL-6具有刺激巨核細胞增殖和成熟，促進血小板生成的作用[1]。血小板生成素（TPO）是刺激巨核細胞分化成熟和產生血小板的特異性生長因子。血小板生長抑制因子通常來自血小板自身，如血小板第4因子（PF4）、β-血小板球蛋白（β-TG）、轉化生長因子β1（TGF-β1）等。由巨噬細胞和T細胞產生的γ干擾素對巨核細胞的生長也有抑制作用。巨核細胞的增殖及血小板生成調節有賴于生長因子和抑制因子的平衡。

粒-單核系祖細胞（CFU-GM）在體外半固體培養體系中可形成粒—單核巨噬系及粒單混合集落，培養中使用不同的條件液或加入不同的刺激因子，可以改變這3種集落的比例和產率。CFU-G集落中主要含幼稚中性粒細胞，也可有少量嗜酸或嗜堿性粒細胞[2]。嗜酸性粒細胞集落（CFU-E）是單一的嗜酸性粒細胞所組成。嗜堿性粒細胞與肥大細胞可能是同源。髓系干細胞經SCF、IL-3的刺激作用形成CFUGM，又分別在GM-CSF、G-CSF的作用下發育成為單核—巨噬細胞和中性粒細胞。對粒系祖細胞的增殖分化有抑制作用的物質有乳酸鐵蛋白、酸性異鐵蛋白、前列腺素E、干擾素及生長抑素等。正常骨髓造血處在多種細胞因子的正、負調控之下，正、負調節的失常在白血病、再生障礙性貧血等疾病的發病機制中具有十分重要的地位。目前，越來越多的細胞因子被生產出來，并應用于臨床以調節這種造血正、負調控的失常。

2 藥物對造血系統的影響

2.1 可逆性造血抑制

烷化劑、抗代謝藥、抗腫瘤抗生素等化療藥物一般引起可逆性骨髓抑制，但超大劑量也可引起不可逆性骨髓抑制。化療藥物引起骨髓抑制的機制是細胞毒作用，通過直接或間接作用于骨髓中增生活躍的造血細胞及基質細胞的DNA、RNA、蛋白質或細胞內結構等，引起細胞壞死或凋亡，從而使骨髓增殖受抑。這些藥物引起的骨髓抑制在藥物達一定劑量后必然發生。氯霉素也可引起可逆性骨髓抑制，人們服用此藥達一定劑量后可引起此種病變，表現為網織紅細胞減少伴輕度貧血、白細胞減少、血小板減少，血漿鐵及血漿鐵飽和度增加，骨髓仍可增生良好，但各血細胞系成熟障礙及紅細胞系胞質的空泡變性，電鏡下線粒體的基質加深[3]。這些病變可能是血細胞的蛋白質合成障礙所致。其他藥物如解熱鎮痛藥、磺胺類、苯妥英鈉、秋水仙堿等藥物也可能通過抑制DNA合成，而引起較嚴重的可逆性骨髓抑制，如再生障礙危象。許多藥物如氨基比林、磺胺、硫氧嘧啶、他巴唑等，可通過免疫反應或直接干細胞毒性引起骨髓中單純粒系或單純巨核系的可逆性抑制，引發粒細胞減少癥或血小板減少癥。

2.2 不可逆性造血抑制

氯霉素可引起持久的不可逆性骨髓抑制。這種現象與個體對藥物的敏感性有關，而與藥物劑量無關，多于服藥后數月或數周后發生，但病情嚴重，持久而不可逆。機制是藥物損傷造血干細胞的DNA合成，使其不能分化之故，結果骨髓中3種造血細胞（紅系、粒系、巨核系）都減少，出現再生障礙性貧血。解熱鎮痛藥可能通過Ⅱ型變態反應引起不可逆性骨髓抑制[2]。有報道解熱鎮痛藥引起的9例再生障礙性貧血中7例發現IgG增高，4例淋巴細胞毒試驗陽性，并證實血清中有白細胞抗體，淋巴細胞轉化率均低于正常，提示細胞免疫功能亦有缺陷。其他如抗瘧藥、磺胺類、抗甲狀腺藥、抗糖尿病藥物、抗風濕藥、鎮靜劑、抗組胺藥、抗結核藥等均可引起不可逆性骨髓抑制，引起再生障礙性貧血，但具體機制尚不清楚。一些藥物，如苯妥英鈉、氯磺丙脲、氯霉素、青霉胺和一些抗生素可通過直接抑制骨髓紅系細胞DNA合成，引起不可逆的骨髓細胞中單純紅系的增生受抑。

2.3 骨髓增生異常或病態造血與惡性克隆形成

常見的引起骨髓病態造血及惡性克隆形成的藥物有烷化劑（如苯丁酸氮芥、環磷酰胺、氮芥、卡莫司丁、馬法蘭等）、治療銀屑病的藥物乙雙嗎啉及氯霉素。上述藥物可損傷骨髓各系干細胞引起DNA復制紊亂，發生病態造血[4]。在此基礎上進一步發展，干細胞或祖細胞發生突變，并呈克隆性增生，獲得生長優勢，逐漸形成一組較均一的異常細胞，即惡性克隆。

某些抗腫瘤藥物、免疫抑制劑及抗病毒藥物，如氨甲蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、羥基脲、阿糖胞苷、無環鳥苷等，可通過干擾核苷酸的生物合成，從而影響DNA的合成，引起骨髓造血細胞的巨幼變。氨甲蝶呤等葉酸拮抗劑，通過影響葉酸的還原和利用，進而影響核苷酸的合成；麻醉用藥如氧化亞氮可影響維生素B12的利用，將鈷胺氧化而抑制甲硫氨酸合成酶的功能，形成維生素B12缺乏狀態。抗結核藥可通過抑制5-磷酸吡哆醛，干擾維生素B6的代謝而抑制血紅素的生物合成，影響鐵的利用，造成有核紅細胞內血紅素鐵的過量蓄積，使骨髓中鐵粒幼紅細胞增多[4]。氯霉素能抑制線粒體的蛋白質合成，減低鐵螯合酶和6-氨基乙酰丙酸合成酶的活性，影響血紅素的合成。鉛能抑制α-氨基乙酰丙酸合成酶、α-氨基乙酰丙酸合成酶脫氫酶和血紅素合成酶，因而影響血紅素的合成，使細胞內鐵相對過剩，也出現鐵粒幼紅細胞增多。乙醇有抑制吡哆醇轉變成有活性的輔酶形式的作用，嚴重的慢性乙醇（酒精）中毒可出現骨髓中鐵粒幼細胞增多。

2.4 細胞因子藥物對造血系統的作用

如前所述，骨髓造血細胞分化的過程，從造血干細胞到各級祖細胞，再到各系早期細胞和成熟細胞的發育成熟的各個階段均受到多種細胞因子的調控。因此，添加外源性細胞因子可能增強或抑制骨髓中某一系或多系造血細胞的分化成熟[5]。目前，已有多種細胞因子應用于臨床，如EPO、G-CSF,GM-CSF,TPO、干擾素等與造血細胞上的相應受體結合，通過一系列復雜的細胞內信號轉導過程，調節其增殖和分化。EPO主要促進紅系血細胞的分化成熟；G-CSF、GM-CSF主要刺激髓系血細胞的分化成熟；TPO主要促進巨核細胞的分化成熟。

[1]陳季強,唐法娣.藥源性疾病：基礎與臨床[M].北京：人民衛生出版社,1997：343-374.

[2]鄧家棟,楊崇禮,楊天楹等.鄧家棟臨床血液學[M].上海：上海科學技術出版社,2001：1576-1584.

[3]Ernest B Williams hematology[M].6thed.New York：McGraw Hill publisher,2001.

[4]Palmblad J,Papadaki H A,Eliopoulos G.Acute and chronic neutropenlas.What is newU[J].Intern Med,2001,250(6)：476-491.

[5]Trivedi DH,Bussel JB.Immunohematologic disorders[J].J Allergy Clin Immunol,2003,111(2 Suppl)：669-676.