惡性腫瘤合并靜脈血栓栓塞診療體會

梁宏莉 郝 斌 馬利軍

山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（030001）

靜脈血栓栓塞性疾病（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），VTE為腫瘤患者外科手術(shù)主要并發(fā)癥[1]，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示腫瘤患者VTE發(fā)生率為4%～20%，并且早期病死率高[2]。由于藥物的毒副作用及循證證據(jù)結(jié)果的多樣化，因此針對這類人群有效安全的預(yù)防VTE面臨巨大的挑戰(zhàn)。本文在既往學(xué)科研究的基礎(chǔ)上，觀察我院2003年8月～2010年5月腫瘤合并VTE患者防治效果，對臨床腫瘤患者術(shù)后安全、有效的預(yù)防VTE進(jìn)行積極地探索。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組共61例患者，男性16例，女性45例，年齡22～86歲，中位年齡53歲。其中消化系統(tǒng)腫瘤12例，神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤3例，婦科腫瘤21例，呼吸系統(tǒng)腫瘤9例，乳腺腫瘤7例，血液系統(tǒng)腫瘤6例，泌尿系統(tǒng)腫瘤2例，骨肉瘤1例。腫瘤合并慢性疾病（心臟疾病、肝臟疾病、腎臟疾病）16例，腫瘤合并轉(zhuǎn)移25例。發(fā)生靜脈血栓栓塞上肢2例（均為右上肢），下肢47例，下肢靜脈血栓栓塞合并肺梗10例，下肢深靜脈血栓形成合并股青腫2例（在所有下肢VTE患者中左下肢32例，右下肢18例，雙下肢4例）。在59例下肢深靜脈血栓形成病例中周圍型9例，中央型17例，混合型33例。

1.2 臨床表現(xiàn)

2例上肢靜脈血栓栓塞癥狀為：上肢腫脹、疼痛和淺靜脈曲張。上肢腫脹是最早出現(xiàn)的癥狀，從手指、手掌到上臂延及整個上肢而以近端較為嚴(yán)重。2例患者中1例表現(xiàn)為疼痛，與腫脹同時出現(xiàn)；1例表現(xiàn)為酸脹，活動上肢時加劇。兩例患者淺靜脈曲張在1～2 d后形成以肩部和上臂最明顯。下肢深靜脈血栓形成均有患肢腫脹癥狀，入院時均表現(xiàn)為一側(cè)下肢腫脹，但雙下肢靜脈彩超顯示對側(cè)下肢也有血栓形成4例（6. 8%）；腫脹起始于大腿32例（54.2%），腫脹起始于小腿10例（16.9%），入院時患肢已完全腫脹，患者無法回憶腫脹順序17例。患肢憋脹54例（91.5%），沿靜脈走行有壓痛27例（45.8%），Homans征（+）9例（15.3%），患肢淺靜脈曲張、皮炎、色素沉著5例（8.5%）。下肢深靜脈血栓形成合并股青腫2例（3.3%），由于患者合并嚴(yán)重的心肺疾病，無法行手術(shù)治療，入院治療24h，家屬主動要求出院。肺栓塞均以突發(fā)呼吸困難起病，合并胸痛、咯血3例（4.9%），發(fā)生暈厥1例（1.6%），肺栓塞患者可見呼吸、心率加快，肺部音、肺動脈瓣第二心音亢進(jìn)4例（6.6%）。

1.3 輔助檢查

如果患者有明確的腫瘤病史，出現(xiàn)四肢腫脹，應(yīng)考慮深靜脈血栓可能，行彩色多普勒檢查并結(jié)合臨床癥狀明確診斷。患者明確深靜脈血栓形成，突發(fā)呼吸困難，積極進(jìn)行動脈血氣分析、心電圖檢查，病情允許時行肺動脈造影術(shù)明確肺栓塞部位及栓塞程度,此外還行凝血功能、血小板計數(shù)等功能檢測以明確診斷并指導(dǎo)治療。

1.4 治療方法

靜脈血栓栓塞治療包括物理治療及藥物治療。對于四肢新發(fā)（2周之內(nèi)）血栓患者，入院時向患者及家屬交待病情，新鮮血栓尚未刺激血管壁發(fā)生炎性反應(yīng)，很容易脫落造成肺栓塞，嚴(yán)重時會危及生命。嚴(yán)禁擠壓患肢，防止血栓脫落。上肢靜脈血栓栓塞時患肢保持抬高位，促進(jìn)血液回流，達(dá)到消腫目的。下肢靜脈血栓栓塞時絕對臥床休息，患肢抬高位，大腿15°、小腿30°，促進(jìn)血液回流。同時給予抗凝、溶栓藥物治療。如果患者存在抗凝禁忌證或經(jīng)抗凝治療無效，為防止致死性肺栓塞的發(fā)生，可行下腔靜脈濾器置入術(shù)。靜脈血栓栓塞住院患者，多次測量雙下肢或者雙上肢周徑，以觀察治療效果。如果靜脈血栓栓塞患者突發(fā)呼吸困難，積極給予吸氧、行心電監(jiān)護(hù)、動脈血氣分析等相關(guān)檢查，明確肺栓塞時積極給予rt-PA溶栓治療。為防止VTE復(fù)發(fā)，出院后繼續(xù)口服華法林半年，定期復(fù)查凝血，根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值調(diào)整華法林劑量；此外，患者出院后下地活動時建議彈力襪支持治療。

2 結(jié) 果

經(jīng)上述方法系統(tǒng)治療后，平均住院14 d，除下肢深靜脈血栓形成合并股青腫2例（3.3%），由于患者合并嚴(yán)重的心肺疾病，無法行手術(shù)治療，入院24h，家屬主動要求出院；急性肺栓塞3例（4.9%）搶救無效死亡外，余靜脈血栓栓塞患者56例（91.8%）出院時患肢腫脹明顯緩解，與對側(cè)肢體對稱部位周徑相差＜2 cm；皮溫與對側(cè)相同，疼痛消失，色素沉著減輕。彩色多普勒顯示患肢側(cè)支循環(huán)已建立，血液回流通暢。血小板計數(shù)和凝血功能檢查APTT、TT、FIB均在正常范圍。抗凝治療過程中2例（3.3%）出現(xiàn)傷口皮下淤血，經(jīng)擴(kuò)開部分原皮膚切口使積血流出，積血量20～30 mL，放置引流紗條，適度加壓包扎，6～8 d傷口愈合。出院后腫瘤合并VTE患者需口服華法林6個月，預(yù)防VTE復(fù)發(fā)，出院56人中，2個月時因復(fù)發(fā)住院患者1例（1.8%）。

3 討 論

19世紀(jì)中期（1946～1956），Virchow提出靜脈血栓形成的三大因素，即靜脈血流滯緩、靜脈壁損傷和血液高凝狀態(tài)。①腫瘤患者由于全身衰竭而長期臥床，實體瘤壓迫血管及骨髓增生導(dǎo)致血液粘滯度增加等因素造成血流緩慢、血液淤滯[3]；此外，新生的腫瘤血管也可致靜脈血流紊亂及淤滯[4]；②腫瘤生長直接侵犯血管造成損傷；惡性腫瘤患者慢性缺氧損傷血管內(nèi)皮；腫瘤細(xì)胞釋放炎性因子損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞；放化療對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷；③腫瘤細(xì)胞通過釋放癌促凝物質(zhì)（cancer procoagulant，CP），包括半胱胺酸蛋白酶（cysteine proteases）、組織因子（tissue factor，TF）及粘蛋白促凝血物質(zhì)（mucin procoagulant）[3]使血液呈高凝狀態(tài)，促進(jìn)血栓形成。

美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology ASCO）及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprchensive Cancer Network NCCN）對于腫瘤患者合并靜脈血栓栓塞抗凝指征包括①住院的癌癥患者如果沒有出血或者是抗凝禁忌證，應(yīng)給予抗凝藥物預(yù)防VTE；②臥床的癌癥患者應(yīng)使用低劑量肝素或者低分子肝素預(yù)防VTE；③非臥床的癌癥患者全身化療期間不推薦常規(guī)應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防VTE（沙利度胺或者糖皮質(zhì)激素使用者除外）；④接受外科手術(shù)的癌癥患者圍手術(shù)期應(yīng)給予抗凝治療預(yù)防VTE；⑤對于已經(jīng)發(fā)生VTE的癌癥患者積極行抗凝治療，對于存在抗凝禁忌證或者抗凝治療無效的癌癥患者可行下腔靜脈濾器置入術(shù)。

結(jié)合上述VTE發(fā)病機(jī)制，和治療指南，針對我院腫瘤合并VTE患者的預(yù)防和治療進(jìn)行了積極探索和總結(jié)。腫瘤患者合并靜脈血栓栓塞關(guān)鍵在于預(yù)防。①非藥物預(yù)防：手術(shù)患者盡早下床活動可以降低VTE的發(fā)生，全身衰竭的腫瘤患者或者術(shù)后需要絕對臥床的患者要堅持在床上做適當(dāng)?shù)墓茨_或者是握拳活動，促進(jìn)血液回流，防治血液淤滯造成血栓栓塞；下肢靜脈血栓栓塞的患者且不能應(yīng)用抗凝藥物或者抗凝治療無效的行下腔靜脈濾器置入術(shù)防治肺栓塞的發(fā)生；彈力襪預(yù)防；下肢靜脈泵預(yù)防；②藥物預(yù)防：對于沒有抗凝禁忌證的患者，術(shù)后3 h給予低分子肝素，連用3d或者用到患者可下地活動為止；為預(yù)防VTE復(fù)發(fā)，口服華法林半年，定期復(fù)查，根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值調(diào)整劑量。

對于已經(jīng)發(fā)生靜脈血栓栓塞的患者積極進(jìn)行治療。①非藥物治療：急性期靜脈血栓栓塞患者，絕對臥床休息，防止活動過程中栓子脫落造成肺梗的發(fā)生，患肢抬高位，促進(jìn)血液回流達(dá)到消腫目的；急性期近端靜脈血栓形成患者有抗凝禁忌證或者抗凝治療無效的行下腔靜脈濾器植入術(shù)；導(dǎo)管定向溶栓；血栓栓塞后遺癥患者建議彈力襪支持治療或者下肢靜脈泵支持治療；②藥物治療：積極行抗凝、溶栓治療促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立，促進(jìn)血液回流；急性肺栓塞時給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)、凝血功能檢測下rt-PA溶栓治療；低分子肝素皮下注射抗凝；口服華法林，定期復(fù)查；如伴有血栓性靜脈炎，應(yīng)行局部濕敷及全身抗炎治療。本文顯示，經(jīng)上述方法系統(tǒng)治療取得了良好的臨床療效，對患者術(shù)后安全、有效的預(yù)防VTE有積極的作用。

據(jù)文獻(xiàn)報道，低分子肝素可以影響腫瘤進(jìn)程具有抗腫瘤作用[5-6]。我院抗凝過程中低分子肝素首選，但是低分子肝素抗腫瘤作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

[1]Geerts WH,Bergqvist D,Pineo GF,et al.American College of Chest Physicians： Prevention of venous thromboembolism：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest,2008,133(6 Suppl)：381-453.

[2]White RH,Zhou H,Murin S,et al.Effect of ethnicity and gender on the incidence of venous thromboembolism in a diverse population in California in 1996[J].Thromb Haemost,2005,93(2)：298-305.

[3]Bick RL. Cancer-associated thrombosis[J].N Eng J Med,2003,349(2)：109-111.

[4]Letai A,Kuter DJ. Cancer,coagulation,and anticoagulation[J].Oncologist,1999,4(6)： 443-449.

[5]Mousa SA.Role of current and emerging antithrombotics in thrombosis and cancer[J].Drugs Today,2006,42(5)：331-350.

[6]Mellor P,Harvey JR,Murphy KJ,et al.Modulatory effects of heparin and short-length oligosaccharides of heparin on the metastasis and growth of LMD MDA-MB 231 breast cancer cells in vivo[J].Br J Cancer,2007,97(6)：761-768.