組織特異性細胞啟動子和microRNA調節機制協同控制惡性腫瘤治療中的自殺基因表達

使用組織特異性細胞啟動子可提供轉錄靶向性，是近年來強有力的限制轉基因在目標組織內表達水平的有效方法。在惡性腫瘤細胞自殺基因治療領域，使用這個方法可能導致相關治療在發揮殺滅癌細胞的藥理作用同時也對同種正常細胞產生毒性作用。考慮到microRNA(miRNA)在后轉錄水平調控基因表達的能力，作者設計了一個病毒載體平臺，該平臺結合了基于細胞啟動子的轉錄靶向性技術和miRNA調節技術，用以對小鼠腦內的膠質瘤進行細胞自殺基因治療。在該治療方法中，研究者在一個桿狀病毒載體上放置了一個膠質纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)基因啟動子以及重復的在星形細胞內高度表達但在膠質母細胞瘤內表達下調的3種miRNA的靶序列，以控制單純皰疹病毒胸苷激酶(herpes simplex virus thymidine kinase，HSVtk)基因。在活體實驗中，與對照組(沒有miRNA調節機制的載體)相比，這種設計顯著改善了載體的選擇性，使研究者得以在獲得有效消滅人類膠質瘤異體移植灶的治療效果的同時，對正常星形細胞產生最小的、幾乎可以忽略不計的毒性作用。因此，將miRNA調節機制整合到轉錄靶向性載體上，相當于為預防轉基因在非靶目標組織中的表達上了一道"雙保險"。這對將來為治療腫瘤而開發新的具有高度靶向特異性的基因轉運載體具有重要的指導意義。