先天性顱鎖骨發育不全家系分析

高 超 吳 麗 耿香菊 宋麗佳

鄭州市兒童醫院康復中心一區 鄭州 450053

顱鎖骨發育不全（CCD）是一種具有遺傳異質性的全身性骨發育障礙及骨—牙形成障礙疾病。本病以常染色體顯性遺傳最多見，發病率約百萬分之一，大約2／3有家族史，性別間無明顯差異，可在任何年齡發病，具有突發性，一旦突發即有較高的外顯率和不同表現。本文分析收集到的兩個CCD無關家系的臨床特征，現報道如下。

1 一般資料

1.1 家系1

1.1.1 先證者情況：病例來自鄭州市兒童醫院康復科門診，男性，1歲2個月，漢族，以囟門大，顱縫增寬來診；患兒頭大面小，頭面部不成比例，雙額角部突出，呈方顱，雙眼眶間距加寬，鼻梁下陷，前囟4 cm×4 cm，后囟未閉，矢狀縫開裂，眉間至頂后部之間形成一溝狀凹陷，沿顱縫出現大小不等的縫間骨。乳牙4顆，顎弓高尖，喉軟骨發育不全，鎖骨短小。雙肩下垂，肩關節活動度大，胸廓呈漏斗狀，肋骨傾斜下垂，通貫掌，身高僅65cm矮于同齡人。患兒體質較差，易生病、打鼾、出汗，查微量元素鈣低，曾予魚肝油及鈣劑口服6個月，無明顯改善?；純?歲2個月不會坐，不會走，能發簡單1、2個字的語言。

1.1.2 家系情況：該家系三代共15人，先證者及其父親2人受累。先證者父親27歲，漢族，前囟未閉，約0.8 cm×0.8 cm，眼距增寬，鼻梁低平，上頜骨發育不足，相對下頜突出，鎖骨雙側外1／3缺如，雙肩下垂，兩肩向前向內可在胸前靠近，雙側肩峰可觸及，乳牙萌出和換牙延遲，牙根畸形，包括牙根短小、缺失、彎曲，身材矮小，身高150 cm。該家系其他成員無骨骼異常表現，家系中所有患者智力均未見明顯異常，父母均非近親婚配。

1.2 家系2

1.2.1 先證者情況：病例來自鄭州市兒童醫院康復科門診，男性，1歲8個月，漢族，新生兒期健康。身長70 cm，前囟未閉，1.0 cm×1.0 cm，后囟已閉，眼距略增寬，鼻梁低平，乳牙8顆，雙肩下垂，肩關節活動度大。X線片示左側鎖骨外1／3缺如，恥骨聯合增寬，髖臼發育不全，髖臼變淺，髖內翻畸形，扶走呈鴨步態。患兒現能扶走，不會獨走，能發簡單3、4個字的語言。

1.2.2 家系情況：該家系四代共24人，發病5人。先證者母親為患者，25歲，漢族，身高144 cm，前囟近閉，0.5 cm×0.5 cm，身材矮小，眼距增寬，鼻梁塌陷，乳牙遲退，恒牙遲萌，現牙齒參差不齊，出現多發性額外牙，曾于口腔科正畸治療效果差。胸部X片示左鎖骨外中段不連形成假關節，頭顱、四肢X線片未見明顯異常。先證者父親正常，身高180 cm。家系中其他患者均有典型CCD表現，家系所有患者智力均未見明顯異常，父母均非近親婚配。

2 討論

顱鎖骨發育不全患者多有囟門未閉、鎖骨發育不全、牙齒畸形、矮身材和其他一些骨骼畸形癥狀，該病具有遺傳異質性。1975年Good man等［1］描述了兩個顱鎖骨發育不全家系，雙親均為近親婚配但表型正常，其2個后代為典型的CCD，認為該病為常染色體隱性遺傳；2007年Pal T等［2］報道1個CCD家系，雙親正常的3個子代患者均為同一位點突變，母親存在低水平的體細胞嵌合現象，認為胚線嵌合可能是該CCD家系的發病機制。1997年Mundlos等［3］報道了3個CCD家系39位受累者，認為該病呈常染色體顯性遺傳性；目前國內外多數學者認為顱鎖骨發育不全屬常染色體顯性遺傳性疾病，有較高的外顯率和不同表現型。

本文兩家系中均有不止1人發病，家系1中父子2人受累，其他家系成員表型正常，考慮基因突變為突發性，突發后呈常染色體顯性遺傳；家系2中四代均有受累者，致病基因由親代傳給子代，也為常染色體顯性遺傳。兩個家系中的患者均有CCD典型癥狀包括：頭顱增大，囟門閉合延遲或不閉合，顱縫增寬，出現縫間骨；面骨相對較小，眼距增寬，鼻梁塌陷；乳牙滯留，恒牙遲萌，牙根發育畸形，伴多生牙、阻生牙；一側或雙側鎖骨發育不全或缺如，形成假關節，雙肩下垂，肩關節活動度大，雙肩可向前胸相互靠攏。其他全身表現還包括：髖內翻、鴨行步態，恥骨聯合間隙增寬，身材矮小等，可以臨床診斷。CCD的致病基因經遺傳連鎖分析定位于6p21［4］。Mundlos等［3］報道轉錄因子CBFA1基因其r unt域的突變導致DNA結合區或C－末端活性區的翻譯終止，其雜合性功能喪失足以引起該病，于1997年證實CBFA1基因為CCD的致病基因。通過檢測CBFA1基因可以對CCD進行基因診斷和開展遺傳咨詢。

［1］Good man RM，Tad mor R，Zaritsky A，et al.Evidence for an autoso mal recessive for m of cleidocranial dysostosis［J］.Clin Genet，1975，8（1）：20－29.

［2］Pal T，Napierala D，Becker TA，et al.The presence of ger mLine mosaicis m in cleidocranial dysplasia［J］.Clin Genet，2007，71（6）：589－591.

［3］Mundlos S，Ottof，Mundlos C，et al.Mutations involving the transcription factor CBFA1 cause cleidocranial dysplasia［J］.Cell，1997，89（5）：773－779.

［4］Mundlos S，Mulliken JB，Abra mson DL，et al.Geneticmapping of cleidocranial dysplasia and evidence of a microdeletion in one fa mily［J］.Hu m Mol Genet，1995，4（1）：71－75.