子宮內膜異位癥不孕研究狀態綜述

柳立敏

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMT）患者有30%～40%發生不孕，而不孕又有25%～35%由EMT引起，是不孕癥的一個重要因素。重度EMT患者引起盆腔廣泛粘連，干擾輸卵管對卵子的捕獲、孕卵的輸送，而影響受孕。如王琳報道EMT患者38.7%的有輸卵管部分或全部阻塞。關于輕、中度EMT患者的不孕發生機制，國內外研究眾說紛紜，現將目前研究進展進行綜述。

1 神經、內分泌變化與EMT不孕

賀又娥等報道EMT原發不育患者高PRL血癥占61.5%，黃體功能不足（LPD）發生率為42.9%。認為高PRL血癥引起的LPD，可能是部分EMT患者的不育原因。有報道異位內膜孵育PRL的活性低于自身在位內膜，組織學對照觀察發現：內膜成熟上皮細胞數和前蛻膜細胞數越多者，其相應孵育液中PRL含量越高.Ericksonc3提出，異位內膜所出現的異常的無周期規律的PRL分泌，估計在卵泡期時，干擾卵巢旁分泌或自分泌卵泡調控系統，影響卵泡微環境發育。

有報道，EMT患者黃素化未破裂卵泡（LUF）發生率為13%～79%。通過測定患者不同階段的孕激素和孕激素受體的濃度，認為EMT患者易發生LPD[1]。Ayers等研究發現，EMT患者卵泡早期卵巢靜脈血中E2水平低，而外周血和卵巢靜脈血中的孕激素水平高于非子宮內膜異位癥組，提示黃體萎縮不全。Li等發現EMT不孕患者黃體期子宮內膜延遲的發生率，顯著高于其他原因不孕組和對照組，而黃體期孕激素水平各組間無明顯差異，提示EMT患者孕激素-子宮內膜不協調[2]。Ronnberg等報道，EMT患者在月經的整個周期，LH受體的濃度均低于對照組[3]。胡電等報 道，EMT不孕婦女血FSH、LH水平皆低于正常值限，PRL水平高于正常值限。

內源性阿片肽最經典的功能是內源性鎮痛作用。俞超芹等報道，EMT患者β-EP、DYNA1～13水平低于正常，從而推測與痛經的發生有關。但胡電等研究認為EMT患者血漿β-EP水平、DYNA1～13水平高于正常婦女。內源性阿片肽對下丘腦GnRH釋放有直接抑制作用，并影響免疫功能，因此干擾受精、著床導致不孕。

EMT患者神經—內分泌方面的異常影響排卵及正常的月經周期。呂立新等報道，內異癥不孕婦女月經初潮年齡12歲以下，月經周期＜27d，行經時間8d以上及原發性痛經的發病例數明顯高于對照組。

2 免疫功能異常與EMT不孕

很多學者的研究都表明EMT患者存在免疫功能的異常，并認為與EMT發病有關。如朱關玲等報道EMT患者體液免疫指標異常增多，如外周血IgA、C3、C4含量明顯高于正常生育組。細胞免疫功能明顯下降，表現在外周血CD3+和CD4+細胞及CD4+/CD8+/比值明顯低于對照組。部分免疫因素與EMT致不孕有直接關系。如補體C3吸引巨噬細胞，巨噬細胞產生成纖維細胞增生刺激物，促進粘連形成，改變盆腔解剖結構，影響輸卵管蠕動和拾卵功能。Gleicher等檢測出EMT不孕患者血清、腹腔液中有多種自身抗體，并認為自身免疫反應可能干擾排卵和胚胎種植。宋蘭林等報道EMT不孕患者抗子宮內膜抗體陽性率84%，而其他原因不孕組及正常有生育能力婦女分別為26%、16%。提示此抗體可能對EMT患者受孕能力有嚴重干擾。leiVa研究正常及EMT患者子宮內膜的中性粒細胞和巨噬細胞趨化活性，認為輕中度EMT患者的子宮內膜在整個月經周期表現有高趨化活性，并不受內分泌的調節，推測與EMT不孕有關。

對EMT患者腹腔液免疫因素的研究更加廣泛，將在下文論述。

3 腹腔內環境與EMT不孕

輸卵管、卵巢均浸漬于腹腔液中，腹腔微環境的變化對其功能起著重要作用。早在1990年，加藤順三提出，異位癥患者的腹腔液有阻礙受精、著床及胚芽發育的阻礙因子和拾卵抑制因子。異位癥患者的腹腔液有礙于鼠的受精，正常女性及經加熱處理后的EMT患者腹腔液則無此現象。異位癥患者的腹腔液加入培養液后，鼠受精卵的卵裂受到阻礙，在患者腹腔液中精子的生存期也有所縮短。

3.1 腹腔液中內分泌因素與EMT不孕

Khoo研究發現，腹腔液中前列腺素濃度低的EMT不孕婦女，治療后懷孕率高于前列腺素濃度高者。由于腹水采集日期、EMT分級、EMT病灶含內膜腺體、基質、上皮成分不同等因素，均可影響對腹腔液前列腺素的測定結果，

故各家報道不一致。曹善津等報道，EMT不孕婦女腹腔液中PGE2、PGF2α、6-Keto-PGF1α、TXB2濃度高于正常婦女；PGE2、PGF2α、6-Keto-PGF1α。濃度高于不孕對照組婦女，而不孕對照組和正常對照組婦女間無差異。PGE可以降低平滑肌收縮的幅度和頻率；PGF可增加其收縮的強度；TXA2可使心血管平滑肌收縮，推測可增加輸卵管的收縮，而PGI2可使輸卵管松弛。由于PGS量的變化影響子宮、輸卵管舒縮功能，故干擾受孕。另外，有報道前列腺素有溶黃體作用，可致早期胚胎流產而干擾生育。

Khoo報道EMT患者以后未妊娠者腹腔液E2水平顯著高于以后妊娠者。Chewc測定EMT患者腹腔液LH水平在卵泡期、黃體期均顯著高于正常組[4]。PRL在黃體期高于正常，在卵泡期無變化。

3.2 腹腔液中免疫因素及生物活性物質的研究Hill通過研究提出EMTI期和Ⅱ期患者腹腔液中總淋巴細胞數，自然殺傷細胞，T輔助細胞含量顯著增多，并提出細胞免疫異常可能是導致不孕的機制之一。熊光武等報道EMT患者腹腔液內MΦ濃度、噬菌率、噬菌指數、殺菌率、面積，酸性磷酸酶均顯著高于對照組。激光治療去除病灶后。MΦ數量顯著減少，面積縮小，吞噬殺菌功能也顯著降低。MΦ能吞噬盆腔內的精子。其吞噬活性增強，則受孕率降低。免疫細胞對受孕的影響還在于其產生的一系列生物活性物質。

白細胞介素1（IL-1）是巨噬細胞產生的一種特異蛋白。有報道從腹腔巨噬細胞培養液的上清液中分離出IL-l，發現有直接損害2個細胞的鼠胚胎作用。IL-l尚可阻滯人類內膜細胞蛻膜化而影響受孕；IL-2是由活化的輔助性T細胞（TH）產生的細胞因子。研究發現，

EM不孕患者腹腔液內淋巴細胞活性高，IL-2產生增多，腹腔液內IL-2R含量增多。給小鼠IL-2，發現其對植入前的胚泡有毒性作用。Smith報道IL-2可促進淋巴細胞增生，影響有效封閉抗體的形成，使母體對胚胎產生免疫攻擊，從而抑制胚胎發育引起不孕。IL-2還刺激脾細胞產生干擾素-γ（1FN-γ），通過IFN-γ抑制子宮內膜分泌生長因子，直接影響滋養層的發育和刺激子宮收縮，導致早期胚胎丟失，引起不孕。

腹腔液腫瘤壞死因子（TNF）由單核巨噬細胞或致敏淋巴細胞產生。梁憲生等報道，EMT患者腹腔液TNF含量升高；精子在患者腹腔液中活動能力下降。腹腔液TNF濃度與精子直線前向運動率和總活動率呈負相關關系，提示TNF對精子運動有抑制作用。供精者精子經異位癥患者腹腔液孵育后，低滲腫脹率下降，且與TNF呈負相關，提示精子質膜損害可能與TNF有關[5]。

其他如IL-6、IL-8、IL-10、表皮生長因子等也有報道腹腔液內含量升高，多認為這幾種細胞因子在子宮內膜異位癥的發生發展病理變化中起重要作用。腹腔液細胞因子水平升高，活性增強，刺激T、B淋巴細胞增殖、活化、介導免疫反應。促進前列腺素合成及局部纖維母細胞增生，膠原沉積和纖維蛋白形成，導致盆腔纖維化和粘連。

腹腔液中細胞介素和TNF增高，可刺激內皮素的產生。有報道，EMT患者卵泡液中內皮素水平較非EMT對照組顯著增高。內皮素又可通過若干機制影響受孕。如：①影響卵泡的發育和成熟，降低顆粒層LH受體的水平，從而影響排卵；②影響平滑肌的收縮，干擾輸卵管對卵子的捕獲及孕卵的輸送；⑧增加子宮動脈的阻力，減少子宮的血供，影響孕卵的著床及胚胎的發育[6]。

3.3 抗氧化能力與EMT不孕

有報道，EMT患者腹腔液中由于血小板激活因子乙酰水解酶的降低，致使血小板激活因子的半衰期延長。血小板激活因子是許多細胞釋放氧自由基的觸發點，且在氧自由基的產生方面與TNFα有協同作用。增加的氧自由基若不能被體內抗氧化物完全清除時，將使組織細胞破壞，產生脂質過氧化反應，產生大量脂質過氧化物（LPO），導致組織的廣泛損傷，細胞膜的破壞或通透性增加。祝育德等報道，輕度子宮內膜異位癥患者腹腔液中LPO明顯高于正常對照組，超氧化物歧化酶（SOD）明顯低于正常組。而血清中則與正常婦女無顯著差異。提示，OFR誘發的脂質過氧化反應參與了盆腔EMT病灶的病理變化，包括滲出、纖維素沉著、腹腔液溶積及成分的變化，對卵子的發育、排卵、精子的運動及精卵結合等產生影響而導致不孕[7]。

綜上所述，子宮內膜異位癥患者發生不孕的機制復雜，可能是多因素協同作用，也可能是不同患者因于不同的病理機制。進一步探討其發病機制，將為臨床治療子宮內膜異位癥提供理論依據。

[1]王琳,史常旭.子宮內膜異位癥導致不孕的原因探討[J].第三軍醫大學學報,1996,18(5):433-435.

[2]司徒儀,程蘭,王樹聲,等.膀胱子宮內膜異位癥1例[J].新醫學,1998,29(2):33-34.

[3]朱關玲,張紹芬,李大金,等.子宮內膜異位癥患者的免疫功能變化[J].上海免疫學雜志,1996,16(3):155-157.

[4]宋蘭林,彭偉,劉國炳,等.子宮內膜異位癥不孕婦女血清及腹腔液中子宮內膜抗體檢測及臨床應用[J].生殖醫學雜志,1996,5(3):145-147.

[5]Leiva MC,Hasty LA,Lyttle CR.Inf l ammatory changes of the endometrium in patients with minimal-to-moderate endometriosis[J].Fertil Steril,1994,62(5):967-972.

[6]熊光武,史常旭.子宮內膜異位癥致不孕的機理探討[J].中國實用婦科與產科雜志,1997,13(6):339-341.

[7]祝育德,王原,武仙果,等.輕度子宮內膜異位癥腹腔液及血清中SOD、LPO、VitE的研究[J].中國實用婦科與產科雜志,1997,13(6):345-346.