EGFR-TKI在惡性腫瘤治療中應用情況概述

劉繼紅 黃綺丹

中山大學腫瘤防治中心婦科（510060）

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一種廣泛分布于人體各組織細胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB 家族成員之一。它與其配體結合后在細胞表面形成二聚體，使內在的蛋白激酶活化，酪氨酸激酶磷酸化使信號下傳。激活下游的各個信號通路，最終介導細胞分化、生存、遷移、侵襲、黏附和細胞損傷修復等一系列過程。在腫瘤細胞中，EGFR往往是被過度激活而促進細胞分裂增殖，使腫瘤細胞的活動、黏附、侵襲能力增強，在腫瘤的發生和進展中起著重要作用。目前，針對EGFR的靶向治療藥物主要有兩類：EGFR單抗和EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI），EGFR-TKI是通過作用在EGFR形成二聚體后阻止酪氨酸的磷酸化使下游通路無法激活，阻斷EGFR信號轉導途徑，從而達到治療惡性腫瘤的目的。目前應用較廣的EGFR-TKI主要有兩種：Gefitinib（Iressa，ZD1839）和Erlotinib（Tarceva，OSI-774）。本文就EGFR-TKI在多種惡性腫瘤中的臨床應用情況作一概述。

1 非小細胞肺癌

EGFR-TKI最早用于治療非小細胞肺癌，也是所有惡性腫瘤中應用最多的。2003年5月，美國FDA批準Gefitinib用于紫杉醇/順鉑治療后的晚期NSCLC的治療，但多項隨機臨床試驗發現該藥并不能提高患者的生存率。因此，2005年6月，FDA宣布限制Gefitinib在非小細胞肺癌中的應用，指出其只能用于以往或現正從該藥獲益的患者[1]。2004年，Lynch和Paez等分別發現Gefitinib治療有效的患者大多數有EGFR基因突變（18～21號外顯子），變異基因主要發生于腺癌。此外，Paez等還發現EGFR突變類型主要為替代突變和缺失突變，且突變率女性多于男性，日本的患者多于美國患者[2,3]。同年，Pao等[4]發現相似的EGFR突變也與對Erlotinib敏感性相關。2006年，韓國學者Lee等[5]在主要是女性無吸煙患者群體中進行的Gefitinib治療非小細胞肺癌的臨床試驗發現，其有效率較傳統化療方案大大提高，進一步確定了EGFR-TKI的應用人群。

2 顱腦腫瘤

神經膠質瘤是最常見的顱腦腫瘤之一。Rich等[6]學者在Gefitinib治療復發性惡性神經膠質瘤的Ⅱ期臨床試驗報告中指出，盡管該臨床試驗中Ge fi tinib未能有顯著的療效（無1例完全緩解（complete remission，CR）或部分緩解（partial remission，PR），但其對延長無進展生存期（progression-free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）及與其他藥物合用時提高其他藥物的療效是有好處的。Prados等[7]的Ⅰ期臨床試驗發現，Erotinib單獨使用或聯合替莫唑胺治療穩定或復發性惡性神經膠質瘤，在不良反應輕微的情況下腫瘤反應率為14%。Ⅱ期臨床試驗發現，雖然無顯著改善無進展生存期及總生存期，但對改善腫瘤局部情況是有好處的[8]。

3 胰腺腫瘤

胰腺癌是對藥物治療的抵抗率較高的腫瘤之一，對進展期病例，用標準一線化療藥物Gemcitabine的中位生存期僅5～6個月。因此，尋求更優治療方法成為必要。加拿大國家腫瘤中心的一項關于Erotinib聯合Gemcitabine治療進展期胰腺癌，與傳統的單用Gemcitabine的標準治療比較的Ⅲ期臨床試驗發現，盡管其兩組間的中位總生存期并沒有明顯差別，但聯合用藥組的死亡風險比顯著下降了[9]。另一關于Capecitabine聯合Erlotinib治療Gemcitabine抵抗的進展期胰腺癌的研究表明，此聯合用藥方案的反應率為10%，17%的患者治療后出現CA19-9水平下降，不良反應與Gemcitabine方案基本相同，同時該研究測定了EGFR基因突變，并得出結論在胰腺癌中EGFR-TKI的療效與突變并無明顯聯系[10]。

4 胃腸道腫瘤

Rojo等[11]關于Ge fi tinib用于進展期胃癌治療的研究中發現，Ge fi tinib的應用在某些患者中可抑制腫瘤細胞的增殖，在某些患者可促進腫瘤細胞的凋亡。Erlotinib治療胃食管連接處及胃體腺癌的Ⅱ期臨床研究結果表明，所有入組病例腫瘤標本中均未發現EGFR基因突變，44例胃食管連接處的腫瘤1例經過治療達到完全緩解及4例達到部分緩解，但胃體癌26例中無1例對治療有反應，提示該藥可能對胃食管連接處腺癌的治療較胃體癌效果好[12]。

在復發性或進展期結直腸癌的治療中，傳統的多藥聯合化療方案帶來的中位生存期一直維持在20～22個月，眾多學者在為尋求新的二線治療方案而努力。已有多項研究證明，結直腸癌對Gefitinib單藥或者聯合化療方案有治療反應[13,14]。Townsley等[15]的研究指出，Erlotinib單獨使用能使39%的患者維持平均為4個月的疾病穩定期，且其毒副作用均在可以接受的范圍內。另有研究發現，Erlotinib聯合其他化療藥物治療以往化療無效患者，仍能獲得20%的部分緩解及64%的疾病穩定[16]。最近在一項Gefitinib聯合傳統的FOLFOX-4方案治療進展期結直腸癌的研究中，腫瘤對該聯合用藥方案的反應率較傳統方案高，但同時其毒副作用也較前增加，提示此聯合方案是否推廣應用仍要權衡利弊[17]。

5 乳腺癌

早在2003年，已有多位學者報道了單藥Gefitinib治療進展期乳腺癌，或用于不適合內分泌治療的乳腺癌可以有部分獲益，且不良反應可以忍受[18,19]。近年來的研究主要針對含Gefitinib的多藥方案在乳腺癌中的應用。Gasparini對Gefitinib聯合表柔比星周療治療有遠處轉移的乳腺癌研究的結果提示，此治療方案可獲得64.2%的疾病控制率，14例病例中有2例部分緩解，7例獲得3個月以上的疾病穩定期，但治療前后病例的生物學標志如ERBB2及EGFR的表達并無明顯變化。Fountzilas等[20]在紫杉醇及卡鉑聯合化療的傳統方案中加入Gefitinib，研究結果提示療效與未加Ge fi tinib比較無顯著差異。Guarneri等[21]近期的研究表明，將Gefitinib加入到表柔比星和紫杉醇聯合方案用于可手術的乳腺癌患者的術前化療，可有效減小腫瘤負荷，59例中甚至有3例出現了病理上的完全緩解（對照組31例未加用Ge fi tinib者有1例達到病理完全緩解），但治療前后生物學標記無明顯變化。

6 婦科腫瘤

宮頸癌是婦科惡性腫瘤中發病率最高的一種疾病。對復發性宮頸癌，特別是首次治療為放射治療者，復發后的治療非常困難。含順鉑的聯合化療方案是對復發性宮頸癌的常用化療方案，但治療后的PFS和OS不甚理想。很多學者均在尋求諸如靶向治療等其他方法以改變這種現狀。Goncalves等[22]用單藥Gefitinib作為二線、三線藥物治療復發性宮頸癌，僅20%的患者獲得中位數為111d的無進展生存期。并且發現，患者使用該藥物的反應與EGFR表達無明顯關系。最近，美國婦科腫瘤學組（GOG）的研究發現，Erlotinib單藥用于復發性宮頸癌的治療效果亦不佳[23]。然而，一項Ⅱ期臨床試驗發現，對進展期宮頸癌（Ⅱb～Ⅲb期）給予全量放療聯合Erlotinib和順鉑的治療，其完全緩解率顯著高于目前的標準全量放療聯合順鉑的同期放化療方案[24]。

卵巢癌在婦科惡性腫瘤中的發病率占第3位，但其病死率卻居第1位。卵巢上皮癌治療后復發的概率很大，復發后使用二線化療藥物的療效有限。因此，在治療上尋求突破的目標轉向了靶向治療。2005年，美國GOG的一項Ⅱ期臨床試驗中，Gefitinib用于復發性卵巢癌或原發性腹膜癌治療，27位患者中有4例獲得了＞6個月的無進展生存期，而EGFR表達陽性患者PFS較陰性者長，治療組及無治療組中分別發現一位EGFR基因激活性突變患者，其中治療組的突變者的PFS＞6個月，提示用EGFR基因激活性突變初篩患者群可能獲得更高的治療反應率[25]。同期Gordon等[26]用Erlotinib治療進展期卵巢癌的Ⅱ期臨床試驗結果提示，Erlotinib單藥在不良反應可耐受的情況下，入組的34例患者中1例達到CR，1例達到PR，另有17例可維持疾病穩定，此臨床試驗患者的腫瘤組織EGFR表達均為陽性。2007年，一項關于Gefitinib在治療無效或復發性卵巢上皮性癌的Ⅱ期臨床試驗中，24例患者無1例達到PR或CR，僅9例PFS可達到2個月以上，但治療后的腫瘤標本中超過半數的EGFR和p-EGFR的表達有顯著下降，提示Gefitinib單藥用于卵巢上皮性癌的治療僅能抑制靶向分子的作用，可能尚需要與其他藥物聯合使用才能達到臨床上的有效[27]。在聯合用藥方面，有學者曾進行過他莫昔芬聯合Gefitinib治療鉑類加紫杉醇方案耐藥的卵巢癌的Ⅱ期臨床研究，結果提示此方案并不能對疾病起到明顯的控制，僅16/56的患者獲得疾病穩定，疾病中位進展時間僅為58d[28]。2008年，有學者發表了貝伐單抗聯合Erlotinib治療復發性卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌的Ⅱ期臨床試驗報告，指出該方案的療效并不優于貝伐單抗單藥方案[29]。然而，也有學者發現Gefitinib聯合紫杉醇和卡鉑方案可獲得19.2% 的客觀緩解率（ORR）及69.2%的疾病控制率[30]。

7 結 語

目前，單藥EGFR-TKI僅在非小細胞肺癌的治療中能獲得確切的療效，且其獲得治療效果的前提是EGFR基因的激活性突變，這在卵巢癌的治療中亦被認為有指導篩選適合用藥病例的意義。同時，很多研究均發現，EGFR-TKI單藥應用僅能夠在分子水平上抑制EGFR通路的信號傳遞，而無法直接導致腫瘤細胞的凋亡或抑制其生長，這可能與腫瘤細胞EGFR通路被抑制后尚能通過其他途徑激活其下游通路有關。因此，如何聯合應用各種靶向藥物，使其相互配合作用以達到抑制腫瘤生長的目的，或應用靶向藥物提高腫瘤對傳統化療藥物的敏感性是目前研究的重點。

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