臨床藥師參與粒細胞缺乏癥診治成功經驗分析

劉叢海

(四川省達州市中心醫院，四川 達州 635000)

甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進癥(簡稱甲亢)而導致粒細胞缺乏癥，臨床上雖少見，但其病情較兇險，因此，治療方案的優化選擇至關重要。臨床藥師參與臨床診治可以在治療方案的優化選擇上起到舉足輕重的作用。筆者就參與治療1例患者的全過程和具體方案詳細介紹如下。

1 病例資料

患者，女，17歲，2009年6月25日入院。患者于入院前8個多月出現不明原因的怕熱、多汗、多食、消瘦，伴心悸、急躁，在我院診斷為甲亢，給予甲巰咪唑10 mg，3次/d。癥狀緩解后，患者自行停藥。今年3月，上述癥狀復發，查甲狀腺功能示游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)11.48 pmol/L，游離甲狀腺素(FT4)62.4 pmol/L，促甲狀腺素(TSH)小于0.0012 mIU/L;血常規及肝功能正常。繼續讓患者服用甲巰咪唑10 mg，3次/d，鹽酸普萘洛爾片10 mg，3次/d。患者于3 d前出現發熱，體溫38～40℃;腹瀉水樣便，每日5～10次;伴咳嗽、咳痰、咽部充血、心悸、乏力、大量出汗、惡心嘔吐。入院體格檢查示體溫 39.9℃，呼吸30次/min，血壓 142/80 mm Hg，體型消瘦，精神萎靡，輕度突眼，咽部充血，扁桃體無腫大，甲狀腺Ⅱ度腫大，質中，雙肺呼吸音增粗，左肺部聞及少量濕性羅音，心率102次/min，律齊，雙手震顫。患者最近無感染、化療、放射性接觸，也無其他血液系統疾病史。入院查血常規示白細胞計數(WBC)1.12×109/L，中性粒細胞計數(NEU)0.02×109/L，血小板計數(PLT)25.3×109/L;肝功能檢查示丙氨酸氨基轉移酶(ALT)43.5 U/L，天門冬酸氨基轉移酶(AST)51 U/L。入院診斷為“甲亢，粒細胞缺乏癥，肺部感染”。

2 治療方法與結果

2.1 治療方法

甲巰咪唑致粒細胞缺乏癥的危險階段是較大劑量治療的最初1～3個月[1]。David等[2]認為，中性粒細胞計數小于 1.0×109/L 時，應停用抗甲狀腺藥物。該例患者甲亢復發后，服用甲巰咪唑3個多月，出現粒細胞缺乏，故考慮甲巰咪唑引起粒細胞缺乏可能性大。臨床醫師與臨床藥師共同對患者病情做初步分析后，制定出初步治療方案。患者肺部感染較嚴重而當時沒有病原學依據，根據粒細胞缺乏癥診治指南，應首先選用廣譜抗生素進行治療。患者粒細胞缺乏較嚴重，依據相關文獻報道的經驗，應首先給予粒細胞集落刺激因子，如果效果不佳可聯合其他升白細胞藥物。另外還針對患者癥狀制定了臨時方案。患者入院后停用甲巰咪唑，給予鹽酸普萘洛爾片(心得安)10 mg控制心率，3次/d;蒙脫石散1.0 g治腹瀉，3次/d;復方甘草合劑10 mL止咳對癥治療，3次/d;維生素B420 mg，3次 /d;粒細胞集落刺激因子(泉升)300 μg皮下注射，1次/d;頭孢吡肟2.0 g，每8 h給藥1次;奈替米星 10 U，1次/d。經過5 d治療，患者發燒未緩解，仍然持續高熱，最高40.8℃。停用頭孢吡肟，換用拉氧頭孢1.0 g，每8 h給藥1次，治療2 d，患者仍然發燒，體溫38.2～40.3℃。期間于6月30日查血常規示 WBC 0.64×109/L，NEU 0.01×109/L，血紅蛋白(HGB)107 g/L。骨髓穿刺提示為粒細胞缺乏癥。大便培養未見真菌生長;血培養和骨髓培養均無細菌生長;胸片顯示左肺中下部有模糊斑點影;胸部CT顯示左肺下葉背段后胸膜下有片團影及少許條狀影，考慮炎變可能。

7月2日進行病例討論，根據患者病史及各項檢查，臨床專家診斷為“粒細胞缺乏癥，甲亢，肺部感染”。診斷已明確，但治療效果不理想。針對患者仍持續高燒，應調整治療方案，臨床專家征求臨床藥師意見。通過查閱相關文獻，分析患者病情后，臨床藥師提出在沒有找到確切致病菌前，停用拉氧頭孢和奈替米星，換用萬古霉素和丁胺卡那0.4 g;繼續用粒細胞集落刺激因子(泉升)300 μg皮下注射，1次/d;靜脈滴注丙種球蛋白，每日200～300 mg/kg，連續2～3 d，必要時加用抗真菌藥，繼續找致病菌。并給出治療理由:1)中性粒細胞計數小于0.1×109/L時，極易發生嚴重感染及敗血癥[3]。患者血常規 6月 26日示 WBC 1.9×109/L，NEU為 0;6月28日示 WBC 1.33×109/L，NEU 0.02×109/L，HGB 94.08 g/L;7月1 日示 WBC 0.64×109/L，NEU 0.01×109/L，HGB 107 g/L。而且患者持續高燒伴咳嗽、咳痰等癥狀，結合胸片及胸部CT，確診患者已有嚴重肺部感染。2)本地區近年院內感染常見細菌及感染部位統計顯示，感染細菌以大腸埃希菌、鮑氏不動桿菌、金黃色葡萄球菌、陰溝腸桿菌、凝固酶陰性葡萄球菌、嗜麥芽寡養單胞菌、肺炎克雷伯菌肺炎亞種、銅綠假單胞菌、溶血葡萄球菌等為主，主要感染部位有下呼吸道、上呼吸道、皮膚及軟組織、手術部位、胃腸道、泌尿道、血液。3)粒細胞缺乏癥患者常見感染致病菌中，革蘭陰性(G－)菌為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬，革蘭陽性(G+)菌為金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌[4]。4)初始治療3～5 d后仍持續發熱患者，病情進展而未應用糖肽類時，應考慮加用糖肽類。如果發熱持續5～7 d，而預計近期粒細胞減低不會改善，應加用抗真菌藥[4]。5)積極支持治療[5]，靜脈輸注免疫球蛋白，成分輸血及營養支持，危及生命和其他治療無效的、無嚴重肺部病變的重度粒細胞缺乏癥患者可考慮輸單采白細胞。甲亢是一種免疫性疾病，可能導致中性粒細胞減少，同時又是強消耗性疾病，患者食欲欠佳，并伴有腹瀉、出大汗，機體免疫力下降，應靜脈注射免疫球蛋白，以升高中性粒細胞計數、提高機體免疫力及減輕感染并發癥。6)原方案治療無效，可能與患者院外長期使用第3代頭孢抗菌藥物，進院又使用頭孢吡肟而產生β－內酰胺酶有關。萬古霉素和丁胺卡那聯用則可以覆蓋可能致病菌，經綜合分析，臨床藥師給出上述新治療方案。

2.2 治療結果

臨床專家采納了臨床藥師的建議，實施新的治療方案。經過4 d治療，患者體溫恢復正常，咳嗽、咽部充血、腹瀉癥狀好轉。7月6日復查血常規，WBC 4.61 ×109/L，NEU 2.79 ×109/L，HGB 104 g/L。對于中性粒細胞計數小于0.1×109/L且臨床情況不穩定的高危患者，退熱3～5 d仍需繼續原抗生素治療[4]。因患者體溫剛恢復正常，故臨床專家與臨床藥師達成一致意見，該方案繼續1周左右，同時監測真菌感染。

7月10日復查血常規示 WBC 29.28×109/L，NEU 25.00×109/L，中性粒細胞比例 85.4%，HGB 103 g/L，PLT 1500.1 ×109/L，考慮患者一方面造血功能已恢復，另一方面重組粒細胞刺激因子繼續作用于粒系造血祖細胞，促進其增殖、分化，從而使中性粒細胞急劇上升。根據重組粒細胞刺激因子說明書，中性粒細胞數回升至5000/mm3以上時，應酌情減量或停止給藥。結合患者病情，臨床藥師與臨床專家決定將其劑量減半，同時觀察病情轉歸情況。

7月 12日復查血常規，WBC 4.23×109/L，NEU 2.65×109/L，紅細胞(RBC)5.55×1012/L，PLT 99×109/L;7月 14日血常規示WBC 4.27 ×109/L，NEU 2.52 ×109/L，RBC 3.55 ×1012/L，PLT 103 ×109/L，HGB 106 g/L，肝功能示 ALT 53.19 U/L，AST 40.67 U/L。連續監測血常規均顯示患者白細胞及其分類計數正常，體溫復常，腹瀉好轉，無嘔吐，心率控制在80～90次/min。因未行抗甲亢治療，故仍有輕微出汗癥狀。患者病情穩定，于7月15日轉入核醫學科行131I治療。

3 討論

為避免甲亢患者使用甲巰咪唑后發生粒細胞缺乏癥，臨床藥師應對患者進行出院用藥指導，囑其規律服藥，劑量不宜過大，也不能因癥狀緩解而自行停藥，否則可能因再次用藥誘發粒細胞缺乏癥。粒細胞缺乏癥多發生在服用甲巰咪唑治療的最初1～3月，也可發生在整個病程中，因此應定期檢查血常規，尤其在服藥的前3個月。如有白細胞減少，應看專科醫生。

粒細胞缺乏癥易導致嚴重感染，處理正確與否直接關系到患者安危。抗菌藥物使用的合適時間取決于患者的粒細胞缺乏程度和對抗感染治療的反應。過早停藥易導致嚴重后果，如致死性感染。若菌藥物使用時間太長，應使用抗真菌藥，以抑制廣譜抗生素應用誘發的真菌過度生長。臨床醫師主要是在診斷上下功夫，而對藥物的選擇應由臨床藥師根據患者病情提供可靠的用藥選擇及用藥療程。

臨床藥師還應為臨床提供具有升白細胞藥物的相關信息。如粒細胞集落刺激因子可以直接刺激中性粒細胞祖細胞分化、增殖，促進成熟中性粒細胞自骨髓釋放，生長加速，增加外周血粒細胞功能，從而有效控制感染，進一步減少病死率，且體溫、粒細胞恢復時間均優于一般升白細胞藥。一般應用粒細胞集落刺激因子3 d后白細胞開始回升，7 d后恢復正常。白細胞上升幅度和劑量有一定關系，一般升白細胞藥所需時間為2～3周。其他還有利血生、鯊肝醇、維生素B4，但效果不及粒細胞集落刺激因子。

[1]林陽陽.他巴唑致粒細胞缺乏癥25例分析[J].海峽藥學，2008，20(11):177－179.

[2]David S，Cooper MD.Antithyroid drugs[J].New England Journal of Medicine，2005，352(2):915 －917.

[3]褚 倩，于世英.NCCN發熱與中性粒細胞減少癥臨床指引(2005.1版)[J].循證醫學，2006，6(2):113 －125.

[4]劉代紅.亞太地區中性粒細胞減少伴不明原因發熱治療指南解讀[J].中國實用內科雜志，2007，27(20):1573－1575.

[5]王吉耀.內科學[M].北京:人民衛生出版社，2005:738－739.