四肢惡性骨腫瘤治療進展

龐家省

（廣西省玉林市骨科醫院 廣西玉林 537000）

1 化療

近20年來,惡性骨腫瘤的治療取得了很大進步,在很大程度上,這是由于化學藥物治療（化療）的開展及逐漸完善,特別是新輔助化療概念的形成及其原理的應用[2]。在開展化療之前,骨肉瘤及尤文肉瘤等惡性骨腫瘤的主要治療是截肢或局部廣泛切除及放療,局部復發率及致殘率高,5年生存率低于20%。1979年Rosen等[3]正式提出新輔助化療概念,這是因為以前的化療是作為術后輔助治療用的。新輔助化療強調術前化療6～10周,然后行腫瘤切除,根據腫瘤壞死程度制定術后化療方案。新輔助化療為惡性骨腫瘤患者保肢及功能帶來了希望[4～6]國內報道5年生存率為50%～60%[7～8]。國際上5年生存率超過80%[9]。目前新輔助化療“術前化療+手術+術后化療”的模式已得到公認。骨肉瘤采用阿霉素+順鉑+甲氨碟呤+異環磷酰胺的化療方案。尤文肉瘤采用長春新堿+更生霉素+環磷酰胺+阿霉素的化療方案。化療后觀察腫瘤對化療反應的主要依據[2]：（1）臨床評估,主要是依據患者主觀癥狀減輕,特別是疼痛緩解和一般情況改善,臨床檢查腫瘤是否體積縮小,與正常組織界限清楚,腫瘤周圍水腫反應帶縮小,鄰近關節活動度改善。（2）影像學方面,化療前后X線平片對比,腫瘤的鈣化、骨化增加,軟組織腫塊影界限清楚,腫塊的大小縮小、與正常骨之間的界限清楚。增強CT及血管造影檢查明顯示腫瘤新生血管減少或消失是觀察療效的客觀指標。（3）化驗室檢查,血中堿性磷酸酶、琥珀酸脫氫酶下降也是觀察療效的指標之一。（4）同位素掃描,對化療前后同位素骨掃描結果進行對比表明,放射性同位素的濃集程度和范圍也是觀察化療療效的重要指標。（5）術前化療療效最重要、最敏感、最客觀的評估標準是腫瘤對化療藥物的組織學反應,同時也是指導術后化療的依據。如腫瘤不死率>90%,術后繼續原化療方案,5年生存率可達80%以上。壞死率<90%者,5年生存率低于50%,應調整術后化療方案,聯用依托泊苷進行化療。

2 手術治療

20世紀70年代以前截肢術一直是治療四肢惡性骨腫瘤的主要方法,其5年生存率并不令人滿意。患者面臨生命和肢殘的雙重威脅,目前保肢治療已成為惡性骨腫瘤手術治療的主流和發展方向。Weis[10]對截肢和保肢2種術式的局部復發率和總的無瘤生存率回顧總結發現。兩種術式之間無明顯差別,保肢功能明顯優于截肢。

2.1 截肢

許多學者認為對一些Ⅲ期腫瘤、侵犯重要血管神經、病理性骨折的骨腫瘤患者,仍以截肢為妥[1]。減少了局部復發和并發癥出現的機率,療效良好。

2.2 保肢

新輔助化療為保肢治療創造了條件,術前化療是保肢的前提,能使腫瘤分界清楚,血管減少。壞死增加,鈣化增多,腫瘤體積縮小及水腫消退。保肢不僅是單純保留肢體,而是保留一個有功能的肢體。因此保肢應包括腫瘤的廣泛切除、骨與軟組織缺損重建和肢體功能重建3個方面[1]。（1）人工假體置換：人工假體置換是目前保肢重建中應用最廣泛、效果最好的方法。術前根據化療后MRI確定腫瘤的切除范圍,所有操作須在健康組織內。截骨平面在腫瘤邊緣以外3～5cm,軟組織切除范圍在反應區外1～2cm。瘤段切除后予人工關節置換,包括股骨、肱骨全骨置換。因膝部腫瘤最多,膝關節置換最多。假體有定制式、可調式（為兒童應用,可定期調節長度）和組合式（翻修時只更換某一部件）[11]。（2）骨移植：70年代帶血管的腓骨移植早已用于骨缺損和骨腫瘤的保肢[12]。長骨中段腫瘤切除后,能保留遠、近端關節的可用自體骨移植,用鋼板與殘端固定,能獲得很好的功能。常用自體移植骨有髂骨、腓骨、肋骨,以帶血管腓骨移植最常用。橈骨遠端骨腫瘤切除后,用腓骨小頭移植,具有良好的外觀及功能。自體骨移植因具有愈合快、無排斥反應等優點,是一種非常理想的骨缺損重建方法[13]。異體骨移植也可用于重建骨缺損,使用超低溫骨庫的同種異體骨,快速復溫后重建骨缺損,可降低免疫源性。但易出現感染、骨折、骨吸收、排斥反應,須長時間自體成骨爬行替代,適用范圍窄。瘤骨滅活再植,瘤段骨切除后去除腫瘤組織,用酒精、高滲鹽水浸泡、射線或煮沸、微波滅活后再回植固定,具有簡單易行、良好生物學重建、無免疫反應的優點,但亦有感染、吸收、易骨折、易不連的缺點,至今仍是我國保肢術中重建方法之一。（3）旋轉成形術：股骨中下段腫瘤節段切除后,小腿旋轉180°,代替大腿,踝關節代替膝關節,再裝假肢。

3 放射治療

骨肉瘤對放療不敏感,其主要原因是骨肉瘤細胞經傳統放療方法輻射后,其潛在的致死性損傷修復功能增強。傳統上,放療與化療相結合應用于小圓細胞腫瘤治療,包括尤文肉瘤、原始神經外胚瘤和骨的原發淋巴瘤。逐漸的,放療被應用于術前化療后,以及用于處理外科手術后的腫瘤陽性或可疑存在微小轉移邊界。放療也可用于對于巨大的,難以切除腫瘤的常規治療,如侵犯骨盆、骶骨、脊柱這些部位很難達到廣泛的切除邊界[14]。近年來隨著放療技術的改進,如采用組織間近距離放療、高能直線加速器以及三維適形放療使不敏感腫瘤也取得了較好療效[15]。

4 免疫治療

骨腫瘤患者往往手術時已有微小轉移,根治性手術只能解決局部腫瘤。化療存在的問題是沒有針對性,殺滅腫瘤細胞同時,也損傷正常組織。免疫治療是一種極具潛力的輔助療法。多種多樣的免疫治療已進入臨床試驗,一些方法已取得一定的效果[16]。（1）非特異性免疫治療,包括非特異性免疫刺激劑及細胞因子治療。非特異性免疫刺激劑,如卡介苗、棒狀桿菌、內毒素、脂質F、海藻糖、胸腺肽、細胞壁骨骼等,分組臨床試驗顯示腫瘤切除后采用非特異性免疫刺激劑治療,可明顯提高患者無病生存率,療效優于對照組。細胞因子是一類主要由免疫細胞產生的在體內起重要免疫調節和造血調控等作用的生物因子。包括干擾素、白細胞介素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子等。抗腫瘤作用較強的為白細胞介素-2,集落刺激因子具有很強的造血調控作用,放療、化療后白細胞數量減少,使用集落刺激因子后能使白細胞數量及功能盡快恢復,避免感染。（2）主動性免疫療法,通過激活腫瘤患者自身免疫功能,使其主動控制和殺傷腫瘤細胞。進入20世紀90年代,人們成功克隆到某些人類腫瘤相關抗原（TAA）的基因,證實了腫瘤細胞上確實存在著人類腫瘤特異抗原（TSA）。此外對免疫細胞如何識別、結合,殺傷腫瘤細胞的分子機制有了更深認識,為不遠將來制備“分子疫苗”對腫瘤主動免疫打下基礎。（3）過繼性免疫療法,腫瘤患者免疫功能低下的狀態限制了自身免疫功能,把患者免疫功能放到一種避開腫瘤抑制因素的理想環境中加以激活和擴大,再將擴大后的免疫功能回輸給患者,達到殺傷腫瘤細胞的目的。適合這種療法的免疫效應細胞主要有淋巴細胞來源的LAK細胞和NK細胞、細胞毒T細胞、腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）等。（4）單克隆抗體及其偶聯物的特異性導向療法,即“生物導彈療法”,利用抗腫瘤細胞的特異性單克隆抗體作為載體,將彈頭即細胞毒物質（放射性核素、化療藥物、毒素）導向至或帶到腫瘤部位,將腫瘤細胞殺死,長海醫院自1990年始應用自制單克隆抗體標記[3]Ⅰ對骨肉瘤病人進行定位診斷治療近百例,取得了令人鼓舞的效果。

今后四肢惡性骨腫瘤的臨床治療研究方向可能為以下幾方面（1）化療方案的改進;（2）保肢技術的改進;（3）免疫治療。隨著生物工程學、免疫學等相關學科的發展,腫瘤治療的下一個大進展將是免疫治療。

[1]楊慶誠,梅炯.惡性骨腫瘤的臨床治療進展[J].國外醫學骨科分冊,2001,22（1）：32～33.

[2]郭衛,楊榮利,湯小東,等.成骨肉瘤新輔助化療藥物治療的療效分析[J].中 華 醫 學 雜 志 ,2004,84（ 7）：1187.

[3]郭衛,燕太強.惡性骨腫瘤的化療進展[J].中華腫瘤雜志,2002,24（ 5）：517.

[4]Wittig JC,Bickels J,Priebat D,et al.Osteosarcoma:a multidisciplinary approach to diagnosis and treatment[J].Am Fam Physician,2002,65:1123~1132.

[5]Paulussen M,Frohlich B,Jurgens H.Ewing tumour:incidence,prognosis and treatment options[J].paediatr Drugs,2001,3:899~913.

[6]Uchida A,Myoui A,Araki N,et al.Neoadjuvant chemotherapy for pediatric osteosarcoma patients[J].Cancer,1997,79:411~415.

[7]蔡槱伯,牛曉輝,張清,等.肢體原發成骨肉瘤綜合治療的遠期結果[J].中華外科雜志,2000,38：329～331.

[8]馬忠泰,栗懷廣,施學東.骨肉瘤的化療與療效判斷[J].中華骨科雜志 ,2000,20（ 增 刊 ）：44～ 46.

[9]Tsuchiya H,Tomita k,Mori Y,et al.Marginal excision for osteosarcoma with caffeine assisted chemotherapy[J].Clin orthop,1999,358:27~35.

[10]Weis LD.Adolesc Med.1999,10(3):451~453.

[11]馮傳漢.骨腫瘤診斷治療的進展[J].中華骨科雜志,2000,20（2）增刊：10.

[12]Aberg M,Rydholm A,Holmberg J,et al.Reconstruction with a free Vascularized fibular.graft for malignant bone tumor[J].Acta Orthop scand[J].1988,59:430~437.

[13]Finkemeier CG Bone-grafting and bone-graft substitutes J Bone Joint Surg(Am),2002,84(3):454~464.

[14]郭衛主[譯].骨與軟組織腫瘤診斷與治療[J].天津：天津科技翻譯出版公司,2007,1：154.

[15]Delaney TF,Trofimov AV,Engelsman M,et al.Adancedtechnology radiation therapy in the management of bone and soft tissue sarcomas[J].Cancer Control,2005,12:27~35.

[16]蔡鄭東,紀方.實用骨腫瘤學[M].北京：人民軍醫出版社,2004,8:154～155.