注射劑生產(chǎn)質(zhì)量概述

王曉華，王麗華，張元富，佰紹軍，王彩彤

（1.吉林省集安益盛藥業(yè)股份有限公司，吉林 集安 134200； 2.吉林省舒蘭市人民醫(yī)院，吉林 舒蘭 132600）

注射劑俗稱針劑，系指由藥物制成的供注入人體的滅菌溶液、乳濁液，以及供臨用前配成溶液或混懸液的滅菌粉末或濃縮液[1]。注射劑由于可以從皮內(nèi)、皮下、肌肉、穴位、靜脈和脊椎腔等部位給藥，所以起效迅速，不易被胃腸道吸收或破壞，還可使某些藥物發(fā)揮定時、定位、定向的藥效。隨著注射劑的廣泛應(yīng)用，其安全性也引起了醫(yī)藥界的廣泛關(guān)注，對于生產(chǎn)中每一個環(huán)節(jié)都要進行嚴格的質(zhì)量監(jiān)控，做到三防（防污染，防混淆，防人為差錯），確保產(chǎn)品質(zhì)量。不僅注射劑的產(chǎn)品質(zhì)量要符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而且生產(chǎn)全過程也必須符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求。筆者著重從3個方面進行論述注射劑質(zhì)量問題，并提出確保產(chǎn)品質(zhì)量的相應(yīng)建議。

1 熱原問題

在原料合格的情況下，微生物和熱原污染首先來自注射用水。大多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)工藝用水硬件設(shè)施基本能達到要求，但是運行管理及水質(zhì)監(jiān)控方面可能存在不足，而注射用水是直接影響藥品質(zhì)量的主要因素。這不僅因為注射用水是配制注射劑的主要原輔料之一，也是安瓿的清洗用水。純化水、注射用水系統(tǒng)運行一段時間后，需要對管道、儲罐進行清洗和消毒，以確保水的質(zhì)量。特別是純化水系統(tǒng)的活性炭過濾器、機械過濾器等很容易產(chǎn)生微生物且聚集繁殖，必須定期消毒。對純化水、注射用水系統(tǒng)一般采用純蒸氣消毒，但要注意使用的蒸氣應(yīng)為飽和蒸氣。此外，還可用含臭氧的水循環(huán)，清洗、消毒制水系統(tǒng)的管道及儲罐，以質(zhì)量濃度為1mg/L的臭氧水循環(huán)30min即可。

注射用水系統(tǒng)的運行是一個連續(xù)生產(chǎn)、循環(huán)輸送、隨時使用、不斷混合的過程，只要條件適宜，少量的微生物仍可繁殖，因此必須加強工藝用水的監(jiān)督與管理，嚴格執(zhí)行崗位操作規(guī)程和清潔規(guī)程。按照GMP，注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。溫度計應(yīng)定期校驗，檢查溫度顯示是否可靠。配制用水最好在制備后4h內(nèi)使用，洗瓶用水最好在12h內(nèi)使用。最初制得的水必須放掉，在給各用水點供水時也必須把剛循環(huán)的水放掉后才能使用，生產(chǎn)結(jié)束后必須把剩余的水放掉，包括工序中各用水點殘存的水，以免微生物滋生。水質(zhì)監(jiān)控方面也要嚴格按規(guī)定執(zhí)行，按照操作規(guī)程定期對工藝用水進行檢測，其中重點是熱原和微生物檢測兩項。

容器、用具、管道清潔滅菌不合格，會污染藥液，滋生微生物。因此，用前要對其嚴格處理，合格后才能投入使用；使用結(jié)束后要及時清潔，防止微生物滋生，一般情況下用酸、堿溶液沖洗浸泡有很好的效果。

中藥注射劑一般工藝流程較長，從原料投入到成品產(chǎn)出時間較長，一個小的環(huán)節(jié)出問題就會導(dǎo)致藥液被污染。因此，每個操作步驟在保證質(zhì)量的前提下，要盡可能縮短操作時間，以避免微生物污染而導(dǎo)致熱原不合格。

2 無菌檢查

注射劑的滅菌原則上首選過度殺滅法（F o≥12），即以殺滅藥液中所有的微生物包括芽胞，實現(xiàn)產(chǎn)品真正的滅菌。如果產(chǎn)品沒有耐受過度殺滅的條件，可采用殘存概率法（8≤F o＜12），以保證產(chǎn)品滅菌后的無菌保證水平（SAL）不大于10－6。如果產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性較差時，在經(jīng)過驗證能保證無菌水平的情況下，可允許濕熱滅菌的 F o值低于8°在此情況下，應(yīng)該在生產(chǎn)過程中對產(chǎn)品中污染的微生物水平嚴格監(jiān)控，采取各種措施保證被滅菌產(chǎn)品達到無菌保證水平。建立在生產(chǎn)過程中藥液污染菌殘存概率基礎(chǔ)上的滅菌工藝，滅菌前產(chǎn)品的污染水平及其耐熱性是滅菌的決定性因素。因此，生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)將防止產(chǎn)品被耐熱菌污染放在首位，而不是依賴最終滅菌去消除污染。如果滅菌前產(chǎn)品污染嚴重，即使滅菌后殺滅了所有微生物，無菌檢查合格，也不可能絕對保證熱原合格。因為熱原是微生物的代謝產(chǎn)物，是微生物被滅活后的尸體，所以最終滅菌的產(chǎn)品應(yīng)盡可能在無菌條件下生產(chǎn)和灌裝，然后再進行最終滅菌，更重要的是，產(chǎn)品從配制到灌封結(jié)束，再到滅菌結(jié)束，其間隔不應(yīng)超過工藝規(guī)定的時間。即便前道工序出現(xiàn)故障停機，到了工藝規(guī)定的時間也要把不滿載的產(chǎn)品及時滅菌。滅菌柜在使用一段時間后要進行再驗證，進行空載及滿載試驗，驗證熱穿透、熱分布、生物指示劑試驗等能否滿足要求。總之，產(chǎn)品的無菌保證不能依賴于最終的滅菌，而是取決于生產(chǎn)過程中嚴格的GMP管理、良好的無菌保證體系及合格的滅菌工藝。

3 可見異物與微粒

可見異物分為可溶性和不可溶性。可溶性可見異物大多是由于過飽和溶液溶解性降低，在一定溫度下結(jié)晶析出，在適宜的溫度下又可溶解。如消痔靈注射液中的三氯叔丁醇的結(jié)晶。不可溶性可見異物的內(nèi)容非常廣泛，如炭化點、纖維、玻璃屑等。一般情況下，可見異物大多是指不溶性可見異物。空氣中的微粒對注射劑污染影響極小，不是影響其澄明度的主要因素。從洗瓶到灌封結(jié)束，基本是在接近密閉的狀態(tài)下進行，且灌封是在萬級下的局部百級生產(chǎn)操作的，環(huán)境對其影響不大。因此，注射劑生產(chǎn)車間的潔凈重點應(yīng)放在直接與藥物接觸的開口部位，而不是追求整個車間的高標(biāo)準(zhǔn)。

有些可見異物是產(chǎn)品滅菌后由安瓿上脫落下來的，如玻璃屑、炭化點。玻璃屑的脫落是由于安瓿的質(zhì)量造成的。注射劑灌封后經(jīng)高溫滅菌，在貯存過程中注射液的安瓿由于直接與藥液接觸，導(dǎo)致pH改變，產(chǎn)生脫片。由于直接成本的關(guān)系，國內(nèi)注射劑生產(chǎn)企業(yè)使用的大多是價格低廉的低硼硅玻璃安瓿，質(zhì)量不如中性硼硅玻璃安瓿，產(chǎn)品出廠后引起脫屑，進入市場出現(xiàn)質(zhì)量問題，造成企業(yè)隱形成本上升。解決的方法是，選擇化學(xué)性能穩(wěn)定、低膨脹系數(shù)、高物理強度的安瓿。

炭化點形成的原因主要有：由于針頭的針孔過細，灌注時灌藥太急，藥液濺起在安瓿頸上，封口時形成炭化點；針頭不規(guī)范，針孔粗，在灌注完藥物后沒能立即回藥，針尖帶有藥液粘在瓶頸上形成炭化點；灌注器的行程錯位，針頭剛進瓶口就給藥或臨出瓶口才給藥，也會導(dǎo)致炭化形成；針頭位置偏移導(dǎo)致出現(xiàn)炭化。但是，炭化點不是導(dǎo)致產(chǎn)生可見異物的主要原因，因為炭化點顯而易見，在灌裝時操作工就能發(fā)現(xiàn)并檢出，在生產(chǎn)時可針對具體原因進行解決，所以在燈檢工序基本就能將炭化問題控制。

大多數(shù)的可見異物是在灌裝封口前帶入的，如毛、玻璃屑等。由于設(shè)備運行不正常，在洗瓶、灌封時會造成較多的破碎，或者在輸送軌道上出現(xiàn)卡瓶、碎瓶，破碎所造成的玻璃屑飛濺到其他的安瓿中造成可見異物。有些可見異物是由吹壓縮空氣時壓力小形成的，所以必須保證設(shè)備運行正常，潔凈壓縮空氣除水、除油、除菌徹底，且達到足夠大的壓力將安瓿內(nèi)的異物吹出。

洗瓶注射用水沖洗也會產(chǎn)生可見異物。安瓿通過注射用水和壓縮空氣交替沖洗進入滅菌干燥機，注射用水先后經(jīng)噴淋水、循環(huán)水及新鮮水清洗的程序，但對噴淋水、循環(huán)水取樣檢測，有時仍會發(fā)現(xiàn)澄明度不合格，以及微孔濾芯泄漏，因此洗瓶的微孔濾芯在使用前后應(yīng)做完整性試驗，起泡點測試合格后正確安裝使用。另外，洗瓶機氣水交替沖洗程序也要隨著生產(chǎn)的規(guī)格而變。洗瓶機出廠的程序是安瓿經(jīng)噴淋水注滿水，兩遍循環(huán)水沖洗、吹壓縮空氣，新鮮注射用水沖洗，吹兩遍壓縮空氣進入滅菌干燥機。如果生產(chǎn)2mL及5mL的注射劑，這樣的程序是沒問題的，但如果生產(chǎn)20mL的注射劑就不很完善。20mL安瓿體積大，在沖循環(huán)水時安瓿內(nèi)已經(jīng)注滿水，水在安瓿內(nèi)由于大氣壓的原因不外流而形成一定的阻力，如果針頭位置低而水壓不夠大，就很難沖洗到瓶底，影響沖洗效果或者根本沒有效果。如果把第1次循環(huán)水改成壓縮空氣，把安瓿內(nèi)的存水沖出，那么原來第2次的循環(huán)水就能輕松沖洗到瓶底。

烘干滅菌過程中，吹潔凈空氣也會產(chǎn)生可見異物。如有些玻璃屑是在滅菌干燥機中進入的。生產(chǎn)過程中有些安瓿的碎屑脫落到網(wǎng)帶底部，在吹潔凈空氣時被吹起而落入安瓿內(nèi)，也有的是高效過濾器泄漏或密封不嚴造成。因此，滅菌干燥機的高效過濾器要密封完好，定期做塵埃粒子計數(shù)測試，對網(wǎng)帶底部要定期清理，防止小的玻璃屑及微粒被潔凈空氣吹起，引起二次污染；對灌封室壓差也要進行控制，確保灌封室對洗瓶室的絕對正壓差。

微粒的產(chǎn)生除了與上述問題有關(guān)，還與容器、管路的清洗和藥液的過濾有關(guān)。清洗灌封的管路時，有些操作工習(xí)慣把濾盤上的微孔濾膜拆除后再放注射用水沖洗，導(dǎo)致截留在濾盤上的微粒等物質(zhì)隨著注射用水進入玻璃吊瓶內(nèi)，從管路進入到分液球及灌注器內(nèi)殘留，導(dǎo)致可見異物產(chǎn)生。微孔濾膜不能隨便拆除，清洗管路的水最好是用微孔濾膜過濾后的注射用水，如果要更換濾膜，在濾膜拆除后要把上層的濾盤用注射用水沖洗干凈后才能安裝使用。有些可溶性可見異物還與過濾有關(guān)。注射劑過濾一般用微孔鈦濾棒進行預(yù)濾，用0.45μm和0.22μm濾芯進行精濾的串聯(lián)過濾，最后用0.22μm的濾膜過濾后灌裝。濾過是保證注射劑產(chǎn)品可見異物符合規(guī)定的主要操作步驟，濾過效果將直接影響產(chǎn)品質(zhì)量。在濾過的過程中，不要隨便停機中斷過濾，以免沖動濾層，影響過濾質(zhì)量（涉及到架橋原理的問題）。

防止可見異物產(chǎn)生的措施，除加強灌封前生產(chǎn)管理和監(jiān)控外，燈檢工序作為最后一關(guān)起到了關(guān)鍵性作用。除正常操作外，在燈檢過程中應(yīng)根據(jù)不同產(chǎn)品、不同規(guī)格調(diào)節(jié)照度，有色注射劑調(diào)整2 000～3 000 lx，無色注射劑調(diào)整1 000～1 500 lx。因為工作習(xí)慣的原因，有些操作工不習(xí)慣變換參照物進行燈檢。正常的操作是：在白板作參照物的情況下檢查黑點、有色點和纖維，在黑板下檢查白點、玻璃屑等。滅菌后的產(chǎn)品應(yīng)該放冷至室溫再燈檢，不得進行熱燈檢，以免影響燈檢效果。為了減輕燈檢工的視覺疲勞，可以適時休息，使燈檢工的工作量控制在一定范圍內(nèi)，必要時可以增加燈檢工的人數(shù)，確保燈檢速度和燈檢質(zhì)量。除人工燈檢外，有條件的注射劑生產(chǎn)企業(yè)可以用燈檢機進行燈檢，必要時可人機有機結(jié)合。

4 建議

要抓好注射劑現(xiàn)場管理和質(zhì)量監(jiān)控，樹立產(chǎn)品零缺陷出廠的原則，明確各工序的質(zhì)量目標(biāo)，并盡可能量化。如洗瓶工序滅菌干燥機的滅菌溫度問題，應(yīng)根據(jù)安瓿的規(guī)格調(diào)整，通過驗證確定最佳的設(shè)定溫度，而不是所有規(guī)格的安瓿都用一個滅菌溫度；同時還應(yīng)增設(shè)低溫報警裝置，設(shè)備出現(xiàn)故障、溫度降低時自動報警，有提示音提醒操作工并使停止運行，防止滅菌不完全的安瓿流入灌封工序。

要進行有效的驗證工作。應(yīng)定期進行工藝、設(shè)備等再驗證，使工藝過程、工藝參數(shù)等不發(fā)生“漂移”，始終處于受控狀態(tài)，使驗證工作真實有效地進行，不流于形式，對生產(chǎn)操作起指導(dǎo)作用。

要努力提高員工素質(zhì)，這是提高產(chǎn)品質(zhì)量的基礎(chǔ)。在管理學(xué)中，人是第一要素。實施GMP是一項專業(yè)性很強的系統(tǒng)工程，涉及多學(xué)科，對硬件、軟件、濕件（即可以意會的知識，儲存于人腦之中，無法與人分離的知識，包括能力、才干、信息等）都有很高的要求，特別是對濕件提出了更高的要求。只有不斷培訓(xùn)員工技能、提高員工素質(zhì)，才能保證產(chǎn)品質(zhì)量。

[1]范碧亭.中藥藥劑學(xué)[M].上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，1997：221.