內毒素血癥病機及中西醫結合治療研究進展

孟惠茹，韓惠芬，李雪梅

(河北省保定市第一中心醫院ICU，河北 保定 071000)

內毒素血癥(ETM)是由于血中細菌或病灶釋放出大量內毒素至血液，或由于輸入大量內毒素污染的液體而引起，它對膿毒癥、多器官功能障礙綜合征(MDOS)的發生、發展有促進作用，也是造成腸源性繼發感染、全身播散性感染的重要前期階段。血中內毒素水平是診斷內毒素血癥的直接證據。目前雖已研制出一些治療藥物如類脂A拮抗劑、抗內毒素蛋白、內毒素抗體等，但國內外至今尚無一種療效顯著、不良反應低、價格低廉的藥物。因此，尋找有效的治療措施防治內毒素血癥，仍是目前醫學面臨的重要課題。

1 病理機制

內毒素是革蘭陰性細菌細胞壁外膜的結構成分之一，其化學本質為脂多糖(LPS)。LPS主要由O特異性側鏈、核心多糖及脂質A三部分組成，其中脂質A是其毒性中心。內毒素進入人體后，一方面可在細菌周圍形成穩定的保護屏障，以逃避抗生素的作用[1];另一方面可產生多種生物學效應。如與巨噬細胞接觸后誘生釋放多種炎癥介質，包括腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素、白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞致熱原等，通過這些介質直接或間接發揮局部或全身效應，最終導致MODS。內毒素也可直接或間接激活并損傷血管內皮細胞[2]，引起血管內皮素(ET-1)和一氧化氮(NO)合成和分泌增加，而ET-1升高更明顯，導致血管舒縮功能紊亂，進而引起器官功能障礙。研究表明，內毒素血癥時循環腎素-血管緊張素系統激活[3]，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)增加，可升高血清中ET-1的水平，引起器官功能障礙。

內毒素入血后，其活性成分LPS首先與脂多糖結合蛋白形成復合物，進而與細胞表面受體分子識別結合，啟動細胞內信號轉導系統。內毒素通過其受體作用于細胞膜，通過胞內信息分子傳遞，引起核因子-kB磷酸化，核因子-kB隨之由胞漿移至胞核內，結合于多種細胞因子基因啟動區域，從而激活相關基因(TNF，IL-1等)轉錄，翻譯出有活性的細胞因子[4]。

2 中西醫結合治療

2.1 病機與治則

早期應用抗菌藥物抑制細菌繁殖，可防止內毒素血癥的發生，但細菌大量繁殖后再使用抗菌藥物反而會加重內毒素血癥[5]。大量研究表明，抗菌藥物治療革蘭陰性菌感染時，由于殺菌或抑菌作用誘導了大量內毒素的釋放[6]。近年來主張，在應用抗菌藥物同時加用具有抗內毒素作用的中藥制劑。因此，中西醫結合治療內毒素血癥已成為當前研究的熱點。

中醫學認為，“熱由毒生，變由毒起”。熱毒證與內毒素血癥相似，熱毒和內毒素在致病上也一致。臨床和動物實驗證實，“熱毒證”發生時血中內毒素水平明顯升高[7]，說明熱毒內盛是內毒素血癥的基本病機。由于熱毒內盛、熱毒耗傷氣陰形成熱毒內盛、氣陰兩虛的局面，內毒素血癥所導致全身炎性反應綜合征(SIRS)及MODS由此產生。由于熱毒內盛、氣陰兩虛，使血中津液匱乏，血液黏稠、流速減慢，進而瘀血、停滯?，F代醫學的內毒素血癥病理變化中微循環障礙、彌漫性血管內凝血與中醫的“瘀血阻滯”的概念基本相同。因此，內毒素血癥的基本病機是“熱毒內盛、瘀血阻滯、氣陰兩虛”，清熱解毒、活血化瘀、益氣養陰是內毒素血癥的根本治法。

近年主張，內毒素血癥治療應扶正與祛邪并舉，對抗性治療與保護性治療相結合。清熱解毒、活血化瘀、益氣養陰正體現了這一原則。這些療法可保護機體重要生命器官，拮抗內毒素誘發的細胞因子作用，保護機體解毒功能，改善彌漫性血管內凝血及微循環。

王今達[7]提出了“菌毒并治”理論并進行了動物實驗，以小鼠注射內毒素制備膿毒癥模型，比較單用泰能與中西藥聯合治療對存活率的影響，結果存活率泰能治療組為10%、血必凈治療組為10%、血必凈加泰能治療組為95%(P＜0.01)。使用西藥強有力的殺菌作用控制感染，同時利用中藥解毒作用消除內毒素引起的中毒，防止機體各系統出現功能障礙。中醫藥具有多靶點、副作用小等優勢，可以對抗內毒素、改善微循環、減少并發癥。

2.2 中醫療法及代表藥物

2.2.1 清熱解毒法

現代醫學研究證明，傳統的清熱解毒中藥是一類以全面調動機體抗感染、修復能力為主的綜合性治療藥物，具有抗菌、抗病毒、解熱抗炎、免疫調節等多重藥物作用，尤其是拮抗內毒素活性為其重要屬性[8]。劉志峰等[9]對8種清熱解毒藥體外抗內毒素效果進行了觀察，發現雙黃連粉針劑、清開靈和板藍根的作用最強。

雙黃連:體內研究顯示，它可降低動物和人體血漿內毒素含量，延長內毒素休克小鼠的平均生存時間，對內毒素所致大鼠的肝、腎、肺等損害具有保護作用[10]。

板藍根:為十字花科植物菘藍的干燥根。林愛華等[11]對板藍根F022部位抗內毒素的分子機制進行了研究，結果表明F022不僅能直接破壞內毒素結構，還可通過抑制內毒素刺激巨噬細胞分泌細胞因子TNF和IL-6，從而阻斷內毒素引起的信號傳導通路，抑制機體炎癥介質的過度釋放。也有體外研究表明，板藍根能抑制內毒素誘導HL-60細胞釋放TNF、白細胞介素-8[12]。

柴胡:含柴胡皂苷、揮發油、多糖等成分，味苦而微辛。皂苷、揮發油具有解熱作用。柴胡有良好的抗細菌內毒素作用，將其應用于臨床，可在一定程度上減輕濫用抗菌藥物產生的副作用[13]。

清開靈注射液:由牛黃、水牛角、黃芩、金銀花、梔子等組方，具有清熱解毒、化痰通絡、醒神開竅的功效。對于感染性MODS，在西藥治療的基礎上加用清開靈注射液，患者預后好于單獨使用西藥者[14]。清開靈注射液還可抑制大鼠內毒素誘導的炎性因子TNF和IL-6產生，同時可抑制內毒素誘導的血小板數目的降低[15]。

2.2.2 活血化瘀法

內毒素發展為MODS過程中，常伴有血瘀癥存在。長期的研究發現，脈絡阻滯是MODS發病之本?；钛龇ǖ闹饕矸絼┦茄貎簟Ｑ貎魧賴抑兴幈Ｗo品種，其有效成分是由中藥紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸中提取的，其中丹參有拮抗內毒素的作用[16]。在內毒素血癥治療中，其主要有以下作用:拮抗內毒素，菌毒并治[17];降低患者血漿血小板激活因子水平而保護臟器[18]，以及降低內毒素血癥血清及組織NO水平而減輕組織損傷[19];對促炎因子有明顯的下調作用，阻斷過度炎癥反應[20];降低患者血漿ET-1水平，減輕組織損傷[21]。

2.2.3 通腑下瀉法

隨著對內毒素及腸道菌群移位在MODS發生中認識的逐漸深入，已證實腸道是MODS的發源地。通腑下瀉法可減少內毒素的吸收，從而減輕內毒素血癥。

大承氣湯:大承氣湯可改善腸源性內毒素血癥所致MODS患者的臨床癥狀，降低并發癥發生率，促進臟器功能恢復[22]。大承氣湯能清除氧自由基，減少炎癥介質，對內毒素所致MODS具有整體調控作用。

大黃:生大黃具有清熱解毒、通腑瀉熱的功效。大黃能預防和治療危重癥患者胃腸功能衰竭，改善胃腸黏膜血流灌注，降低MODS患者的內毒素含量，清除血中炎性介質。裴莉英等[23]發現，生大黃聯合愛西特治療肝硬化內毒素血癥的有效率為90%，給予保肝退黃及對癥處理的對照組有效率為73.33%(P＜0.01)。結果表明，生大黃聯合愛西特治療肝硬化，能使患者血漿內毒素、TNF水平下降，從而保護肝臟功能，顯示出了中西醫結合治療的優勢。2.2.4 益氣養陰法

生脈注射液、參麥注射液具有益氣養陰的功效，有較強的抗內毒素作用，主要是通過激活網狀內皮吞噬系統提高機體對內毒素的吞噬、降解和清除能力[24]。

3 結語

目前認為，內毒素血癥治療應從多環節、全面考慮，通過多水平抑制過度釋放的炎癥介質，下調激活的炎癥細胞，同時積極補充內源性抑制物或免疫調節劑，盡可能恢復炎癥介質與內源性抑制劑的平衡，從而使炎癥局限。但是，相關研究尚未獲得較大的進展。中藥制劑顯示出了很好的抗內毒素作用，在應用抗菌藥物的同時應用中藥制劑，可減少內毒素的產生，減輕內毒素血癥，保護臟器功能。

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