如何應對“超級細菌”的挑戰

汪 復

細菌耐藥性是自然界的一種生物現象,許多微生物在進化過程中不斷發展出各種防御措施,以對付各種不利的環境因素,維持自身的生存和繁殖。1941年第1個抗生素青霉素應用于臨床后,1942年就出現了青霉素耐藥的金葡菌,1960年后約80%以上的金葡菌對之耐藥。為對付這種耐藥金葡菌,1961年甲氧西林應用于臨床,但1974年后耐甲氧西林金葡菌(MRSA)出現并迅速增多。目前全國各地MRSA在金葡菌中的檢出率已達50%以上。該菌對多種臨床常用抗菌藥耐藥,多年來萬古霉素被認為是最后的有效治療藥物,但1997年后又出現了萬古霉素中介金葡菌(VISA)、異質性萬古霉素中介金葡菌(hVISA)和萬古霉素耐藥金葡菌(VRSA)等對萬古霉素不同程度耐藥的菌株,因此國外有人稱為“超級細菌”。

革蘭陰性菌的情況也同樣如此,盡管多年來研制并用于治療各種革蘭陰性菌感染的抗菌藥物已不下百余種,但臨床應用后都或多或少出現了一些耐藥菌株,其耐藥機制更加復雜。細菌可通過產生各種滅活酶,使藥物失去抗菌活性;或改變細菌細胞壁的結構使抗菌藥物不易進入菌體;或通過“外排泵”的作用將菌體內藥物排出;或改變抗菌藥物作用的靶位,使藥物無法起抗菌作用等。近年的研究發現同一株細菌可能產生多種滅活酶,或同時具有多種不同的耐藥機制,導致細菌對多種抗菌藥耐藥(多重耐藥菌)或對臨床常用抗菌藥全部耐藥的泛耐藥菌。碳青霉烯類抗生素由于其抗菌譜廣,抗菌作用強,并對細菌產生的各種滅活酶(除碳青霉烯酶外)穩定,長期以來成為治療革蘭陰性菌感染的最后有效藥物。但近年來國內外均發現產碳青霉烯酶的革蘭陰性桿菌如肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌等,此類細菌成為對包括碳青霉烯類抗生素等臨床常用抗菌藥全部耐藥的泛耐藥菌,有人稱之為“革蘭陰性菌中的MRSA”,或“超級細菌”。

已發現革蘭陰性菌產生的碳青霉烯酶主要有3類 ,即 KPC 酶(K pneumoniae carbapenemase)、金屬β內酰胺酶和苯唑西林酶,每一類中又包括多種不同蛋白序列的酶,迄今已超過100余種。其中常見者如銅綠假單胞菌產生的IMP、VIM 酶,鮑曼不動桿菌產生的OXA23、OXA51酶。肺炎克雷伯菌產生的KPC酶等。產酶株對臨床應用的碳青霉烯類抗生素包括亞胺培南、美羅培南、厄他培南和多立培南耐藥。以往的報道金屬酶大多產生于銅綠假單胞菌和不動桿菌屬,很少產生于腸桿菌科細菌。新近報道的NDM-1是一種金屬β內酰胺酶。在肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、腸桿菌屬、摩氏摩根菌、弗勞地檸檬酸桿菌和普魯威登菌等腸桿菌科細菌中均有檢出,主要以肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌中多見。該種產酶菌在印度和巴基斯坦的醫院中廣泛存在。英國發現的產NDM-1菌感染患者中,部分患者曾入住印度醫院接受治療,臨床表現為血流感染、呼吸機相關肺炎、尿路感染等。此種產酶菌對氟喹諾酮類、β內酰胺類(包括碳青霉烯類)和氨基糖苷類等多種抗菌藥耐藥,僅對黏菌素和替加環素敏感。NDM-1酶基因存在于質粒,因此容易在細菌間傳播。據報道產NDM-1酶的腸桿菌科細菌已在美國、荷蘭、澳大利亞、日本、加拿大等國家中發現。

對碳青霉烯類抗生素耐藥的腸桿菌科細菌引起臨床上更為嚴重關切;因為:①此類細菌多為泛耐藥菌,治療困難,病死率高;②腸桿菌科細菌是許多醫院感染和社區感染的主要病原菌,耐藥菌可通過質粒在腸道細菌中廣泛傳播,造成泛耐藥菌及其所致感染的暴發流行,其結果將是災難性的;③目前泛耐藥革蘭陰性菌感染有效治療藥物的研制嚴重滯后,許多學者指出:預期在可以預見的5～10年以上不可能有治療泛耐藥革蘭陰性菌感染的有效新藥上市。

細菌耐藥性的日益增長是全球關注的問題。早在1998年歐盟發表了如何應對和控制細菌耐藥性快速增長的“哥本哈根推薦意見書”。2001年世界衛生組織發表“限制細菌耐藥性的全球策略”的指導性文件。2004年美國傳染病學會(IDSA)就細菌耐藥性問題向美國國會發出呼吁,要求加強應對措施的支持力度;近期該學會對泛耐藥革蘭陰性菌的問題發表更新報告。以上文件都強調了目前細菌耐藥性的嚴重性,急需全球各國有關部門、醫療單位、藥品研發和生產單位共同協作,采取有效防控措施。目前國內尚未發現產NDM-1腸桿菌科細菌,但近年醫療單位中發現泛耐藥腸桿菌科細菌和其他革蘭陰性菌已有諸多報道。為做好“泛耐藥腸桿菌科細菌”應對工作,保障人民群眾健康和生命安全,近日衛生部發文通知各省市衛生行政部門,要求進一步加強抗菌藥物合理使用管理,加強對“泛耐藥腸桿菌科細菌”的檢測,并及時上報有關部門。進一步加強醫院感染預防與控制措施,如加強醫護人員的手衛生,嚴格無菌技術操作規程和消毒隔離措施,加強醫院環境衛生管理等措施,防止耐藥菌交叉感染等,以杜絕泛耐藥腸桿菌科細菌和其他革蘭陰性菌在醫院和社區中廣泛流行。

[1] The Copenhagen Recommendations.Report from the invitational EU Conference on the microbial threat Copenhagen.Denmark 9-10 Sept 1998[EB/OL].WWW.microbial threat.dk.

[2] WHO Global strategy fo r containment of antimicrobial resistance.World Health Organization 2001.

[3] Powers JH.Bad bugs,no drugs.Presented at“Antimicrobial drug development Workshop”Co-sponsored by FDA,IDSA,and the International Society of Anti-infective Pharmacology.

[4] Cosgrove SE.The relationship between antimicrobial resistance and patient outcomes:mortality,length of hospital stay and health care costs[J].Clin Infect Dis,2006,42(Suppl 2):S82-89.

[5] Boucher HW,Talbot GH,Bradley JS,et al.Bad bugs,no drugs:No ESKAPE!An update from the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2009,48(1):1-12.

[6] Maltezou HC.Metallo-β-lactamases in Gram-negative bacteria:introducing the era of pan-resistance?[J].Int J Antimicrob Agents,2009,33(5):401e1-7.

[7] Yong D,Toleman MA,Giske CG,et al.Characterization of a new metallo-β-lactamase gene,bla NDM-1,and a novel erythromycin esterase gene carried on a unique genetic structure in Klebsiella pneumoniae sequence type 14 from India[J].Antimicrob Agents Chemother,2009,53(12):5046-5054.

[8] Kumarasamy KK,Toleman MA,Walsh TR,et al.Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India,Pakistan and the UK:a molecular,biological,and epidemiological study[J].Lancet Infect Dis,2010,10(9):597-602.

[9] 汪復,朱德妹,胡付品,等.2008年中國CHINET細菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志,2009,9(5):321-329.