藥物基因組學的研究進展概述

汪園明

（杭州九源基因工程有限公司，浙江杭州 310018）

與藥物藥效和毒性的基因差異相比，人們對它們存在的個體差異的潛在原因的發現在不斷認識和深化“個體對藥物反映的分子水平存在差異”這一概念的過程中越來越多。以此為基礎，藥物基因組學逐步興起并迅速發展。本文對藥物基因組學研究進展綜述如下：

1 藥物基因組學的研究內容

1.1 藥物代謝

在藥物代謝酶譜系方面，人類超過30個，同時，幾乎所有的譜系都產生了遺傳變異，并且相當一部分遺傳變異可以轉譯為被編碼蛋白的功能改變。對于最易發生顯著性個體差異的CYP450 酶系來說，目前，已經有53個CYP 基因和24個假基因被發現，還發現了若干遺傳多態性酶，例如CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP1A2、CYP2E。 此外，還發現了基因差異會影響藥物療效和不良反應的藥物代謝酶，如：TPMT，即硫嘌呤甲基轉移酶；NAT，即N-乙酰基轉移酶；GST，即谷胱甘肽S-轉移酶等參與代謝的催化藥物結合的酶。其中，CYP2C19 中有缺陷的等位基因已經確定了6 種，一旦CYP2C19 的多態性基因存在于個體基因中，那么血藥濃度會隨著代謝奧美拉唑而升高。如果CYP2C19 第5 外顯子上的單個基因突變（A→G）往往導致對于甲妥因、環己巴比妥等的敏感度提高，也就是說其功能喪失。對于TPMT 基因，它具有的等位基因的變異體超過4 種，使得藥物代謝呈現出多樣性。高TPMT 活力的人占89.00%，中等活力的人占11.00%，極低活力或者缺失的人占0.33%（數據來自《中國醫藥報》）。TPMP 是治療白血病的6-巰基嘌呤的主要代謝酶，因而，為了保證血藥濃度與治療要求相符合，并避免藥物中毒情況的產生，藥物劑量的調整便是以治療時的TPMP 的活性為依據的。

1.2 藥物轉運蛋白

在對多種藥物的吸收、分布、排泄的調節方面，轉運蛋白的作用至關重要。目前，最廣泛研究的涉及藥物特性和療效的轉運蛋白便是膜轉運蛋白中三磷酸腺苷（ATP）結合序列盒譜系的成員，其中的P-糖蛋白的編碼便是由人類ABCB1基因進行的。通過依賴能量，P-糖蛋白泵出細胞內的膽紅素、幾種抗癌藥物、強心苷、免疫抑制劑、糖皮質激素、1 型人類免疫缺陷病毒（HIV-1）蛋白酶抑制劑和多種其他藥物等底物，這是P-糖蛋白的主要功能。

P-糖蛋白在許多正常組織中表達，提示它對生物異源物質和代謝產物排入尿液、膽汁及腸腔起作用。在血-腦屏障中，脈絡叢中的P-糖蛋白限制多種藥物在腦中蓄積，這些藥物包括地高辛、伊維菌素、長春堿、地塞米松、環孢素、多潘立酮及洛哌丁胺。外顯子26（3435C→T）上的一個同義單核苷酸多態性（即一個不改變被編碼氨基酸的單核苷酸多態性）與十二指腸內P-糖蛋白的易變表達相關；在T 等位基因純合子患者中，十二指腸中P-糖蛋白的表達低于CC 基因型患者的一半。3435C 純合子者的CD56+自然殺傷細胞顯示，P-糖蛋白的作用底物羅丹明出現先體外后體內潴留的顯著降低（即P-糖蛋白功能較強）。另一個P-糖蛋白的作用底物地高辛在3435TT 基因型者中有較高的生物利用度。正如許多藥物遺傳學特性所經常見到的那樣，3435C→T 單核苷酸多態性的發生率存在相當大的人種變異。

2 藥物基因組學應用

2.1 藥物基因組學與新藥研發

在藥物基因組學中，對功能基因的分類是以藥物效應的不同為依據的，以先進的生物信息學為手段，以人類基因組計劃的研究結果、DNA 陣列技術、高通量篩選技術為支撐，從而使新藥的開發速度大為提高。通過研究藥物基因組學，更多更有效的藥物靶標為新藥的研制提供了更多的新化學實體在新藥臨床研究中參與到其中。在選擇臨床受試對象時以基因特性為依據，使一些原認為無效的藥物重新成為臨床實驗的對象，而那些由于毒性反應較大而被淘汰或減少的藥物也會根據不同的基因而重新使用。

此外，對相應基因型作用最好的藥物便可以很快地篩選出來，從而不再使受試者服用低效、無效、甚至有毒的藥物，使臨床試驗的風險得到了極大的降低，因為在受試藥品和特定基因之間的關系已經建立了。研發藥物的個性化是未來制藥業發展的一個方向，也就是說，在進行藥物的設計時以基因特性為依據進行劃分，甚至是針對每一個人，然而作用的靶位和作用的個體才是真正的藥物作用的專一性。

2.2 藥物基因組學與臨床合理用藥

目前，藥代學原理和患者生理指標參數是判斷合理用藥的依據，在制訂個體化的治療方案時，以公式計算為依據對藥物劑量和給藥間隔進行調整，對于血藥濃度與藥效一致，這種方法是極為實用的，然而，如果患者不一致，那么便不再適用。產生這種情況是由藥物相關基因的多態性和患者個體基因的差異導致的，因而在考慮問題時要從藥物基因組學為出發點。在基于藥物基因組學的藥物靶向治療中，為患者開的處方是以患者的基因特異性為依據的，即根據患者的個體特點進行給藥，不僅使藥物的有效性最大程度地增加，還使藥物不良反應最大程度地減少了，既使醫療費用得到了節約，還使臨床合理用藥的最終目標得以實現。

高通量、高靈敏度、高特異性的基因檢測技術是實現在臨床上應用藥物基因組學的基礎和重要前提。目前，SNP 是分析藥物反應性相關基因關聯的主要工具。美國食品和藥品管理局早在2004年12月就批準了第一個以遺傳學檢驗法為主的實驗室。 檢測CYP2D6 的基因變異是“Amplichip 細胞色素P450 基因分型試驗”的檢驗方法的主要目的。目前，該基因的某些變異與患者對某些藥物的反應速度具有關聯性已經被證實了，通常，對于代謝快的患者，應該對其使用大藥量，對于代謝慢的患者應該使用小藥量。在檢測中，患者的β受體阻滯劑、一些抗抑郁藥、抗精神病藥和化療藥物等與CYP2D6 相關的代謝能力被掌握，以便對臨床藥量更好地掌握。目前，抗腫瘤藥物是主要的運用于臨床的以藥物基因組學的靶向性為基礎的藥物，其他藥物還非常少。

[1]Evans WE,Johnson JA.Pharmacogenomics:the inherited basis for interindividualdifferences indrug response[J].Annu Revgenomics Humgenet,2001,2:9-39.

[2]史道華,陳鷺.藥物基因組學與制藥用藥個體化[J].海峽藥學,2002,14(6):1-3.

[3]張惠娟.藥物基因組學及其在合理用藥中的應用[J].中國現代應用藥學雜志,2003,20(1):20-21.

[4]吳請發,紀佳,董偉.藥物基因組學研究進展[J].生物技術,2002,12(2):39-41.