白細胞介素-1與腫瘤

吳驤 徐克

炎癥與感染會促進癌癥的發生和發展[1-5]。臨床資料和流行病學研究顯示，慢性感染與炎癥和癌癥之間存在較強的相關性。例如，長期酗酒會引發肝臟和胰臟的炎癥，進而導致這些器官癌癥的發生機率增加；長期吸煙和接觸石棉、硅石都會導致肺部的感染，進而使發生肺癌的可能性增加。最新的基于人類腫瘤和鼠類腫瘤模型的研究[6-8]結果表明，腫瘤微環境中的炎癥反應是腫瘤發生與發展中的一個重要環節。將炎癥與癌癥聯系起來的一個重要因素是活化的機體免疫細胞和癌細胞產生的細胞因子，它們可以促進腫瘤的生長和發展。巨噬細胞產生的白細胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）可以引起炎癥反應，還引起促炎基因的表達，如環氧化物酶-2（cyclooxygenase type 2, COX-2）、一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）等[9]。研究表明，腫瘤微環境中IL-1是很豐富的，主要由腫瘤微環境中的免疫細胞或惡性細胞產生，它影響惡性腫瘤的發展進程，如腫瘤的發生、發展及腫瘤的侵襲、轉移。

1 IL-1α與IL-1β及其信號傳導通路

IL-1的cDNA最早于1984年由Dinarello等克隆成功[10]。IL-1家族主要包括IL-1α和IL-1β。IL-1α和IL-1β與相同的受體結合，發揮相同的生物學功能，但是IL-1α與IL-1β又有著很大的區別。IL-1β只有分泌型具有活性，它的前體物沒有活性，沒有膜結合型IL-1β；而IL-1α主要是細胞結合型具有活性，包括細胞內前體（pro IL-1α）和膜結合型IL-1α，很少有分泌型。IL-1β在正常生理情況下不產生，它只有在炎性信號下分泌；而IL-1α在正常生理情況下存在于細胞質中和細胞膜上，在炎癥發生時，它的表達水平升高。IL-1家族中還有一個成員——IL-1受體拮抗物（IL-1Ra），它與IL-1受體結合，但是不傳導激活信號，是IL-1的生理抑制劑。

IL-1受體屬于免疫球蛋白超家族，在許多種類的細胞上都有表達。IL-1受體I（IL-1RI）（80 kDa）是信號傳導受體，而IL-1受體II（IL-1RII）（68 kDa）是一個假的目標，它的作用是減少多余的IL-1。IL-1與受體I結合后，另一個蛋白，IL-1受體接受蛋白（IL-1RAcP）被募集，IL-1RI與IL-1RAcP組成的雜合二聚體觸發IL-1的信號傳導。二聚體首先激活了IL-1受體結合激酶（IL-1 receptor-associated kinase, IRAK），通過核轉錄因子NF-κB的介導，最終導致核基因的激活。與此相反，IL-1受體II和IL-1受體拮抗物（IL-1Ra）不具備與IL-1RAcP結合，進而募集IRAK的能力。

2 IL-1的生物學作用

IL-1是一個多效性的細胞因子，它主要影響炎癥和免疫反應，也調節機體其它生理功能，對疾病的發病機制有重要影響。在急性炎癥疾病（如敗血性休克）、慢性炎癥疾病（如類風濕關節炎）和惡性腫瘤中IL-1水平均升高。

IL-1由巨噬細胞分泌，啟動炎性反應[11-13]。IL-1α和IL-1β不僅引起炎性反應，更重要的是它們誘導促炎基因的表達，其中最主要的有COX-2，可誘導的iNOS、MMPs、IL-6和其它趨化因子/細胞因子等。這些促炎基因的表達引起基質細胞和免疫細胞的快速激活，產生大量的前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）、NO和細胞因子。IL-1還可以增強高親和力粘附分子在內皮細胞、基質細胞和白細胞中的表達，包括整合素和免疫球蛋白超家族類粘附分子，并通過這一機制促進炎性細胞從血液到組織的浸潤。IL-1β很容易在體液中被檢測到，與IL-1α相比，IL-1β與炎癥的聯系更緊密。

IL-1對免疫功能也有調節作用[11,12]。IL-1對機體內不同的細胞，如NK細胞、巨噬細胞、粒細胞等，及特殊的免疫活性細胞（包括T細胞和B細胞）的增殖、分化和功能有不同的強化作用。通過調控T細胞、抗原遞呈細胞（antigen presenting cell, APC）的水平或調解微環境中細胞因子水平，IL-1調控CD4+、CD8+T細胞中Th1和Th2兩個亞型的激活。

IL-1也被稱為血細胞生成素-1（hemopoietin-1），是維持造血功能必需的造血因子，它可以誘導祖細胞上集落刺激因子（colony-stimulating factor, CSF）受體的表達，它還可以刺激基質細胞、白細胞和其它細胞中CSF和其它造血因子的表達和分泌[14]。IL-1對造血功能的影響有些不是直接的，而是通過激活骨髓基質細胞來介導的，在基質細胞中，IL-1刺激骨髓造血細胞因子的產生，還調節粘附分子的表達，其結果是加速血細胞從骨髓中的釋放，加速它們向淋巴和外周組織的遷移。

3 IL-1對腫瘤生成的影響

研究表明，IL-1在腫瘤生成中起重要作用。Krelin研究小組[15]使用3-甲基膽蒽（3-MCA）誘導癌癥的實驗動物模型以分析IL-1在化學誘導腫瘤中的作用。用3-MCA處理正常對照小鼠和IL-1敲除小鼠，正常情況下，化學處理后3個月-5個月會發生纖維肉瘤。研究結果顯示，在實驗第110天，60%-70%的正常對照和IL-1α敲除小鼠（IL-1α-/-）均已有腫瘤的發生，其余的動物也在晚些時間有腫瘤的發生；而IL-1β敲除小鼠（IL-1β-/-）和IL-1α與β雙敲除小鼠（IL-1α/β-/-）中，3-MCA處理110天以后才開始有腫瘤的發生，且僅有部分動物發生，說明IL-1β的缺失抑制了3-MCA誘導的腫瘤生成。在IL-1受體拮抗物敲除小鼠（IL-1Ra-/-）中，IL-1水平無衰減，而且IL-1與受體之間的結合減弱了IL-1受體拮抗物的拮抗作用，腫瘤發展最迅速，所有動物在第110天都有腫瘤的發生。

腫瘤的生成是以靶細胞的遺傳學改變作為起始事件的，發生突變的細胞不能正常凋亡，在刺激物刺激下增殖，積累更多的變異，最終導致明顯的惡性腫瘤細胞的發展，進而形成腫瘤。IL-1參與了癌癥發生的起始階段-突變形成階段，通過激活浸潤的吞噬細胞或成纖維細胞等靶細胞的變異（transformation），產生使突變形成的活性氧中間體（Reactive oxygen intermediates, ROI）或一氧化氮中間體（nitric oxide intermediate, NOI），然后局部的IL-1會通過刺激前惡性細胞的增殖來進一步促進惡性化進程，廣泛的增殖導致前惡性細胞變異的積累[11-13]。

研究表明，在化學致癌劑處理的部位，存在著炎性反應，有促炎因子的表達，如IL-1β、COX-2和少量的IL-1α和TNFα，這樣的炎癥反應對腫瘤產生的過程有促進作用。聯系慢性炎癥與腫瘤生成的一個必需的因素是癌癥前期細胞或炎性細胞中NF-κB的激活[16-20]。微環境中的促炎細胞因子，激活靶細胞中的NF-κB，這就使細胞不能凋亡，促進它們的惡性化。炎性細胞中的NF-κB的激活又會引起促炎細胞因子的表達，這些促炎因子加速了前惡性細胞的生長，并促使它們發展為明顯的腫瘤。

IL-1基因組結構的改變、表達或修飾的改變對癌變過程有至關重要的作用。在放射線引起的急性髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）模型小鼠中，發現了2號染色體的重排，涉及IL-1β基因的重排和失調，它通過解除多功能造血干細胞增殖調控的機制來引發鼠白血病的發生[21]。Engels等[22]系統地研究了大量炎癥相關基因與肺癌發生的危險性之間的相互關系，結果顯示IL-1α和IL-1β基因的多態性與肺癌發生危險性的增高有關，尤其是在有大量吸煙史的患者中。Landvik等[23]對IL1B基因調控區的單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism,SNP）進行了研究，發現特定的IL1B單倍型可以增加IL1B基因表達，增加患非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的危險性。

4 IL-1對腫瘤侵襲、轉移的影響

IL-1可以增強已存在的腫瘤的侵襲性，主要是通過啟動新血管生成、誘導炎性因子（如MMPs、Heparanase、趨化因子和整合素等）在惡性細胞或內皮細胞的表達，導致腫瘤擴散和轉移[24-26]。在實驗腫瘤模型和癌癥患者中，局部增高的IL-1水平經常與腫瘤侵襲和預后不良相關聯。為了闡明宿主IL-1在腫瘤轉移中的作用，Voronov等[27]研究了B16黑素瘤細胞在IL-1β敲除小鼠和IL-1α敲除小鼠中的成瘤性。在IL-1β敲除小鼠中，在足掌內或靜脈分別接種腫瘤細胞后，沒有局部腫瘤的發生和腫瘤肺轉移的發生，相反，在對照組正常C57BL/6小鼠中，可以觀察到明顯的腫瘤發展。他們的結果顯示，微環境中的IL-1β對B16黑素瘤細胞在小鼠體內成瘤過程中的血管生成和腫瘤轉移起重要作用，相比而言，IL-1α的作用則很小。Vidal-Vanaclocha等[28]發現在鼠B16模型中，微環境衍生的IL-1促進黑素瘤的肝轉移，脾內注射重組IL-1β或IL-1的強誘導劑脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）后，可以觀察到肝轉移的增加，當用IL-1Ra處理動物后轉移減少，生存率上升。

基質由間質連結組織組成，包括成纖維細胞、炎性細胞（如淋巴細胞、巨噬細胞和中性粒細胞）。基質對于腫瘤生長、侵襲和新血管形成是必需的[12,13,29]。惡性腫瘤細胞以多種方式征服基質，以支撐它們侵襲的能力。研究表明，微環境中的基質細胞和惡性腫瘤細胞中，外源的重組的IL-1可以誘導生長因子、促侵襲因子的分泌，如MMPs；誘導促血管生成因子的分泌，如血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、基礎成纖維細胞生長因子（basic fibroblastgrowth fac-tor,bFGF）和ELR陽性CXC趨化因子，如IL-8和巨噬細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1, MCP-1）[9,24]。在人類腫瘤細胞系中進行的研究[30]表明，IL-1β通過NFкB和COX-2經典的炎癥信號傳導通路，上調功能性缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor, HIF-1α）的表達，進而增強腫瘤細胞分泌VEGF。通過促進新血管生成和其它惡性化進程，宿主和腫瘤細胞分泌的IL-1促進已存在的腫瘤的侵襲。

5 IL-1與人類腫瘤及臨床靶向治療

許多研究表明腫瘤細胞產生的IL-1增強人類腫瘤的轉移。在慢性和急性髓性白血病、黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、原發的星型細胞瘤中進行的大量研究結果顯示，許多不同種類的人類腫瘤細胞產生IL-1α和β，表明IL-1參與了腫瘤的惡性化進程，這些結果有些是在已建立的腫瘤細胞系中得到的，有些是從新鮮的腫瘤樣本中得到的。正常細胞只有在炎性信號或因子刺激下，才分泌細胞因子，腫瘤細胞可以在細胞因子或細菌產物的刺激下產生細胞因子，它本身還固有地分泌細胞因子。

IL-1可能充當著中心細胞因子的角色，不同的促新血管生成的刺激功能匯集于一身。因此，中和IL-1，就可以抑制下游一連串的有著促腫瘤新血管生成功能的促炎因子的產生。研究[31,32]表明重組的IL-1Ra可以減小鼠腫瘤的體積，抑制腫瘤介導的新血管生成。IL-1Ra目前已被美國FDA批準用于臨床，但主要用于類風濕關節炎患者的抗炎治療，有很好的治療效果。基于IL-1Ra可以中和分泌型IL-1β的作用，有些學者提出了將IL-1Ra用于癌癥治療的可能性[33]。IL-1Ra可以抑制腫瘤新血管生成、抑制腫瘤侵襲，在手術、化療或放療治療原發腫瘤以后使用IL-1Ra可能是最有效的，可以阻止腫瘤的復發和轉移。

6 結語

綜上所述，IL-1參與了惡性腫瘤的發展過程。微環境中過表達的IL-1加速局部的炎性反應，進而加速腫瘤的發生。通過促進新血管生成和其它方面的惡性化，宿主或腫瘤細胞產生的IL-1促進腫瘤細胞的侵襲。IL-1作為重要的促炎因子，是將炎癥與癌癥聯系起來的重要因素之一，對與炎癥相關的其它細胞因子、代謝酶和催化酶與腫瘤相互關系的深入研究，將使我們對炎癥與腫瘤的關系有更深入的了解、為人類更好的預防癌癥、更有效的治療癌癥提供有力的理論基礎。