鹽酸氨溴索的制劑學研究新進展

何 杰，高永良

（軍事醫學科學院毒物藥物研究所，北京 100850）

鹽酸氨溴索（ambroxol hydrochloride）又名鹽酸溴環己胺醇，為溴己新的體內活性代謝物，是新一代黏痰溶解劑，臨床上主要用于治療急、慢性呼吸道疾患，特別是慢性支氣管炎的祛痰治療，可顯著改善排痰和呼吸狀況。鹽酸氨溴索最早于20世紀80年代初在德國上市，后來在法國、意大利、日本、西班牙等許多國家陸續上市，療效十分肯定，且毒副作用也很小，近幾年在我國主要城市重點醫院用藥排名中一直名列前茅。2005年版《中國藥典（二部）》收載的鹽酸氨溴索劑型有口服溶液、片劑、膠囊、緩釋膠囊4種，筆者現對該藥的制劑學研究新進展介紹如下。

1 普通制劑

1.1 口腔速崩片

口腔速崩片因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成為近年來發展迅速的一種速釋劑型，特別是服用時不必用水（唾液即可使其崩解或溶解），為老人、兒童、吞咽困難的患者及取水不便者服藥提供了方便，是兒童或老年患者較理想的給藥劑型[1]。國外制備口腔崩解片常用的方法有冷凍干燥法、直接粉末壓片法、濕法制粒壓片法等，其中直接壓片法工藝簡單、成本低[2]，是當前國內最易實現產業化的制備方法。上述特點對片劑的崩解時限、外觀、口感、可壓性、硬度和穩定性及制備工藝等方面提出了更高的要求，曹繼軍[3]在鹽酸氨溴索口腔速崩片的研制和生產中重點地對這些指標進行了詳盡的研究和篩選，通過新型輔料的使用，最終形成理想的處方和制備工藝生產的片劑外觀光潔、色澤均勻，硬度適中，口腔內崩解迅速，口感良好，無沙礫感，便于服用。目前，各國藥典均未有測定口腔崩解片體外崩解時間的法定方法，尋找一種與口腔內崩解時間相關性好的體外崩解時間測定方法對制劑的開發極為重要，同時也是近年國外學者在該領域中的一個研究熱點[4]。

1.2 三層泡騰片

泡騰片是含有泡騰崩解劑，遇水會產生二氧化碳的片劑，該劑型常用于特殊人群，如有吞咽困難或依從性差的患者和兒童等。傳統泡騰片不僅對原料藥和輔料的含水量有嚴格要求，同時還要求片劑的生產過程必須在較低濕度下進行。為了增強產品長期貯存的穩定性，對泡騰片包裝的要求也較普通片劑嚴格，通常需要設計成多層鋁箔包裝，以隔絕空氣和水[5]。三層泡騰片具有傳統泡騰片的優勢：即攜帶方便，在水中迅速崩解形成起效快的含藥混懸液；置于水中后能產生大量氣泡，可激發兒童的服用興趣；產生的二氧化碳氣體能麻痹味蕾，減少舌部對藥物苦味的敏感性，并通過加入適當的芳香劑和甜味劑，最終能形成可口的液體。此外，它還具有傳統泡騰片不具備的特點，即從根本上克服了泡騰片對濕不穩定的缺點，從而簡化了包裝，避免了使用特殊包裝材料造成的資源浪費和環境污染。張玲玲等[6]將泡騰片的酸堿對放于不同的片層中，對處方進行優化，制備出鹽酸氨溴索三層泡騰片并進行了穩定性研究。

1.3 咀嚼軟膠丸

肖春[7]發明了一種具有祛痰作用并對肺泡表面活性物質的合成和分泌具有顯著促進作用的鹽酸氨溴索咀嚼軟膠丸，是按質量配比的原料（鹽酸氨溴索10～40 g、甘油40～80 g、聚乙二醇200～500 mL、水 20～50 mL、薄荷油 0.1～1.0 mL、阿斯巴甜 0.1～1.0 g）經制藥丸、溶膠、制膠丸、定型、烘丸及檢丸工藝步驟配制而成。該產品用量低而準確、服用方便、口感好、藥物穩定、價格便宜、易于攜帶，尤其適用于兒童和老年人。

1.4 凍干粉針

劉保起等[8]發明的鹽酸氨溴索凍干粉針是由鹽酸氨溴索與甘露醇組成，采用冷凍干燥工藝制備，穩定性好，溶解速度快。

1.5 滴丸

王宗貴等[9]發明的鹽酸氨溴索滴丸，是將經超微粉碎的鹽酸氨溴索細粉加入熔融基質中，充分混勻，采用滴制法滴入冷卻劑中冷凝成丸，除去冷卻劑，干燥而得。該滴丸劑崩解時間快，溶出度及生物利用度高，質量穩定，藥丸體積小，既可吞服也可含服，攜帶和服用方便，起效迅速，依從性好，療效提高，特別適合兒童、臥床患者或吞咽困難患者服用。

1.6 顆粒劑

趙敬民等[10]發明了鹽酸氨溴索顆粒劑，組分及質量份數為鹽酸氨溴索10～17份、乳糖170～670份、蔗糖170～670份、甜菊苷3～27份、芬美意和香橙香精共3～138份、粘合劑適量。該顆粒劑具有攜帶方便、定量準確、口感好、生物利用率高的優點，特別適合兒童用藥。

1.7 干粉吸入劑

唐星等[11]發明的鹽酸氨溴索干粉吸入劑由鹽酸氨溴索、分散助流劑和稀釋劑組成，其組分質量百分比為鹽酸氨溴索60%～90%、分散助流劑10% ～30%、稀釋劑0～40%。將鹽酸氨溴索、鹽酸氨溴索與分散助流劑、鹽酸氨溴索與分散助流劑及稀釋劑通過噴霧干燥獲得粉體，收集于明膠或塑料膠囊內、鋁塑泡罩內，或以儲庫形式包含于多劑量干粉吸入裝置內。該產品可使鹽酸氨溴索經給藥裝置直接吸入呼吸道及肺部，使其在呼吸道直接發揮作用，從而達到安全、靶向、速效、高效的治療目的。

2 緩控釋制劑

2.1 緩釋膠囊

胡晉紅等[12]以薄膜試驗法進行包衣處方優化，篩選出適合丙烯酸樹脂（Eud ragit）RS100包衣的較理想增塑劑鄰苯二甲酸二丁酯，以流化床底噴裝置中混懸液法上藥制備載藥小丸后包衣，以4種不同釋藥包衣小丸配比，制得了日服1次的鹽酸氨溴索緩釋腔囊。

2.2 緩釋滴丸

曲韻智[13]發明了治療支氣管炎、哮喘等肺部疾病的一種緩釋滴丸，以鹽酸氨溴索為原料，按照一定的比例，加入親水性骨架材料和疏水性骨架材料作為基質并混合均勻，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入滴丸機，以適當的速度滴入冷凝劑中冷卻而成。

2.3 液體緩釋制劑

潘衛三等[14]發明的可在胃腸道環境中緩釋的鹽酸氨溴索液體緩釋制劑，含有鹽酸氨溴索（30%～90%）和藥學上可接受的聚合物，起緩釋作用的輔料為陽離子交換樹脂和乙基纖維素和丙烯酸樹脂。與速釋制劑相比，該緩釋制劑在24 h內能保持有效血藥濃度，提高了療效，毒副作用小，服用、攜帶方便，減少了服用次數，僅需每日給藥1次。

2.4 滲透泵控釋片

滲透泵制劑是緩控釋制劑的代表，其特點是以零級釋藥且速度恒定，從而避免了普通口服制劑血藥濃度波動較大的缺陷，可以極大地提高藥物的安全性和有效性。常明等[15]使用羥丙基-β環糊精對鹽酸氨溴索進行包合、應用正交設計優化滲透泵片處方、制得的鹽酸氨溴索滲透泵控釋片，釋放度符合要求，具藥物釋放平穩且持續、毒副反應輕的特點。它由片芯、包衣膜、釋藥孔3個部分組成，片芯組成為鹽酸氨溴索滲透泵控釋制劑，含有鹽酸氨溴索5% ～70%（質量百分比）、可使鹽酸氨溴索易于釋放的輔料5% ～90%及其他輔料；包衣膜組成為分子材料1%～50%、增塑劑少于20%、溶劑多于40%。該制劑減少了給藥次數，提高了患者的順應性，適應臨床用藥的需要。

3 復方制劑

3.1 復方緩釋片

王亞靜等[16]發明了鹽酸氨溴索和鹽酸多西環素的復方緩釋片劑，其中每片中含有鹽酸氨溴索50～150 mg、鹽酸多西環素50～250 mg以及藥學上可接受的載體或輔料。該產品可每日服用1次、毒副作用小、服用安全，同時生產工藝簡單、成本較低，可有效減輕患者的藥費負擔。

3.2 復方散劑

李杰[17]發明了適合兒童應用的羅紅霉素與鹽酸氨溴索復方散劑，處方中還含有藥學上可接受的潤滑助流劑、高分子聚合物、甜味劑和芳香矯味劑。該制劑采用特殊的處方和制備工藝，有效地減輕或克服了羅紅霉素和氨溴索的苦味，提高了用藥的順應性，特別適合兒童應用，同時藥物溶出度和生物利用度高、穩定性強。

4 新劑型

4.1 固體分散體

固體分散體是指將藥物高度分散于固體載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統，藥物在載體中的粒徑在0.001～0.1 mm之間，有助于加速和增加難溶性藥物的溶出，提高其生物利用度。陳素銳等[18]發明了一種鹽酸氨溴索固體分散體以及含有該固體分散體的藥物組合物，其中固體分散體中鹽酸氨溴索原料與載體材料的質量比為1∶0.3～10，目的在于掩蓋鹽酸氨溴索的不良氣味。

4.2 氣霧劑

氣霧劑是指將藥物與適宜的拋射劑裝于具有特制閥門系統的耐壓密閉容器中制成的澄明液體、混懸液或乳濁液，使用時借拋射劑的壓力將內容物呈霧粒噴出的制劑，可在呼吸道、皮膚或其他腔道發揮局部作用或全身作用。吳緒偉等[19]發明了鹽酸氨溴索氣霧劑，由料液、拋射劑組成，而料液由鹽酸氨溴索、共溶劑、表面活性劑和添加劑組成。氣霧劑制品封裝于高度密閉的容器里，不會被氧化變質、污染或干燥，可以保持其效果，具有嚴密的防漏、防溢性；操作使用、攜帶及存儲方便，不會觸及人體及溢出而污染環境；奏效迅速、準確，能定量劑給藥，浪費少。因此，氣霧劑在治療哮喘、祛痰領域更是獨具優點。

4.3 樹脂復合物

離子交換樹脂是一類可以再生、反復使用、不溶于一般酸堿溶液及有機溶劑[20]，且結合的活性離子基團能與溶液中其他離子物質進行交換或吸附的高分子聚合物。目前制備技術比較成熟并已有系列產品上市的是美國Pennwalt公司的Pennkinetic系統，以Amberlite GC 120型樹脂為載體的氫溴酸美沙控釋混懸劑（商品名為Delsym）和以Amberlite IRP 69型樹脂為載體的雙氫可待因控釋混懸劑（商品名為Histions）也都有良好的治療效果。劉宏飛等[21]以靜態-動態交換法制備了鹽酸氨溴索藥物樹脂復合物，并對其在不同溶出介質（去離子水，0.15 mol/L NaCl，1 mol/L NaCl，0.15 mol/L HCl，0.15 mol/L KCl溶液）中的釋藥動力學進行了考察。結果體外釋藥動力學研究表明，鹽酸氨溴索藥物樹脂復合物的釋藥速率隨著樹脂粒徑減小、溶出介質中離子強度增大、溫度升高而加快，且與反離子種類有關。

4.4 微丸

Paolo Alberto Veronesi等[22]發明了鹽酸氨溴索微丸，制備主要分為4個步驟：惰性微粒的準備，最好是淀粉和蔗糖；微粒的篩選，用孔徑為0.3～1.2 mm的篩網過篩；將鹽酸氨溴索與滑石粉及其他輔料（如鋁、硅酸鎂或乳糖）混合進行微粉化處理，得到粒徑為1～150 μm的微粒；用第3步得到的粉末和緩釋薄膜成型材料（聚乙烯吡咯酮、聚乙烯吡咯酮與蟲膠的混合物或蟲膠）對第2步的微粒進行交替微膜涂層，應用噴霧法或霧化作用對混懸液或固體混合物進行整理，最后烘干（通風或晾干都行）。緩釋薄膜成型材料的溶劑最好是水溶性的或乙醇和丙酮的混合液體，每g微丸中所含鹽酸氨溴索100～500 mg，最終粒徑為0.6～1.5 mm。該藥物新劑型從立題開始就致力于解決釋放度和穩定性問題，5年的長期穩定性試驗結果顯示，穩定性比較滿意，釋放度也符合藥典規定。

5 結語

鹽酸氨溴索自上市以來，其療效顯著、祛痰效果好、毒副作用小，可明顯提高肺部功能指標，廣受歡迎，目前已是市場上作用最強和最安全有效的祛痰藥。因此，鹽酸氨溴索今后的市場發展前景將持續看好，開發新的應用劑型具有重大意義。

[1]Fu YR，Yang SC，Jeong SH，et al.Orally fast disintegrating tablets:developments，technologies，taste-masking and clinical studies[J].Crit Rev Ther Drug Carrier Syst，2004，21（6）：433-475.

[2]Shimizu T，Nakano Y，Morimoto S，et al.Formulationstudy for lansoprazole fast-disintegr-ating tablet.Effect of compression on dissolution behavior[J].Chem Pharm Bull，2003，51（8）：942-947.

[3]曹繼軍.鹽酸氨溴索口腔速崩片的處方及制備工藝研究[J].中國藥學雜志，2007，9（42）：1 351-1 353.

[4]Abdelbary G，Eouani C，Prinderre P.Deternlination of the in vitro disintegration profile of rapidly disintegrating tablets and correlation with oral disintegration[J].Int J Pharm，2005，292（1-2）：29-41.

[5]Carlin EJ，Garruto JR.Effervescent systems with simplified packaging requirements：US，5912012[P].1999-06-l5.

[6]張玲玲，鄧意輝，周欣羽.鹽酸氨溴索三層泡騰片的制備及穩定性的因素考察[J]. 中國新藥雜志，2006，15（9）：705-708.

[7]肖 春.鹽酸氨溴索咀嚼軟膠丸及其制備方法:中國，200510020319.1[P].2005-10-12.

[8]劉保起，李明華，張世偉.一種鹽酸氨溴索凍干粉針及其制備方法：中國，200810009183.8[P].2008-07-23.

[9]王宗貴，耿 燕，孫宏張.鹽酸氨溴索滴丸及其制備方法:中國，200410064821.8[P].2005-07-06.

[10]趙敬民，趙良彬.鹽酸氨溴索顆粒劑:中國，200410081177.5[P].2005-06-22.

[11]唐 星，任亞超.鹽酸氨溴索干粉吸入劑及其制備方法：中國，200710159344.7[P].2008-07-09.

[12]胡晉紅，張立超，李 珍.鹽酸氨溴索緩釋膠囊的研制[J].中國醫藥工業雜志，2001，32（1）：501-503.

[13]曲韻智.鹽酸氨溴索緩釋滴丸及其制備方法：中國，200810111826.X[P].2008-09-24.

[14]潘衛三，劉宏飛.鹽酸氨溴索液體緩釋制劑及其制備方法：中國，200310105249.0[P].2004-11-17.

[15]常 明，潘衛三，武玉潔.鹽酸氨溴索滲透泵控釋片的研制[J].中國新藥雜志，2003，12（9）：740-742.

[16]王亞靜，李章才.一種鹽酸氨溴索復方緩釋片及其制備方法:中國，200610057513.1[P].2006-10-25.

[17]李 杰.適合兒童應用的羅紅霉素與鹽酸氨溴索的復方散劑及其處方和制備方法:中國，200510073171.8[P].2005-11-23.

[18]陳素銳，楊麗英.一種鹽酸氨溴索固體分散體及其組合物：中國200510136357.3[P].2006-11-22.

[19]吳緒偉，劉文富.鹽酸氨溴索氣霧劑及其制備方法：中國，N2005100187 27.3[P].2005-11-16.

[20]平其能.現代藥劑學[M].北京:中國醫藥科技出版社，1998：802-805.

[21]劉宏飛，聶淑芳，潘衛三.鹽酸氨溴索藥物樹脂復合物體外釋藥動力學的研究[J].沈陽藥科大學學報，2003，3（21）：84-86.

[22]Paolo Alberto Veronesi，Anna Mmaria Veronsi.Programmed release ambroxol-HCl dosage forms:US，6251429[P].2001-06-26.