急性重癥胰腺炎與全身炎癥反應綜合征的發病機制及相互關系

葉 欣 ，趙洪川

（1.北京協和醫學院 研究生院，北京 100730；2.中日友好醫院 消化內科，北京 100029）

全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）是20世紀90年代Bone提出的一種新概念，從一個新的角度闡明多器官功能障礙綜合征（mutiple organ dysfunction syndrome，MODS）的重要病理生理及發生發展過程。SIRS既可一開始就是全身性的，也可先是局限性的，后發展為全身性的，前者稱為“單相速發型”，后者稱為 “雙相遲發型”。1991年8月美國胸內科醫師學會（ACCP）與危重病學會（SCCM）在芝加哥召開聯合會議[1]，提出SIRS具有以下4個特征：①體溫＞38℃或＜36℃；②心率＞90次/min；③呼吸頻率＞20次/min或動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）＜32mmHg；④外周血白細胞＞12×109/L 或＜4×109/L，或未成熟粒細胞＞10%。凡具備上述4種臨床表現中2種以上者，即可確診為SIRS。

1 SIRS的發病機制

SIRS的發生和病理機制尚不完全清楚，國內有學者[2]認為可能與以下幾方面有關：

1.1 促炎/抗炎反應

促炎介質主要包括：腫瘤壞死因子 （tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白介素-1（interleukin，IL-1）、IL-2、IL-6、IL-8 和 IL-12、干擾素（interferon，IFN-γ）、血小板活化 因 子 （plateletactivating factors，PAF）、 白 三 烯（leukotriene，LTB4）等。抗炎介質主要有 IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）、TNF-β 等。在促炎介質中，TNF-α具有核心作用，是導致炎性介質級聯反應的始發因子。IL-6升高較TNF-α延遲，約8h達高峰，動態監測二者水平對SIRS的發生、發展有重要意義[3]。在抗炎介質中，PGE2起核心作用，其抑制T輔助細胞Th2向Th1分化， 抑制 IL-2、IFN-γ具體表達及TNF-α、IL-1釋放及誘導IL-4、IL-10釋放。Th1細胞產生IL-2、IL-12、IFN-γ、TNF-α等炎性介質，增強炎性細胞的細胞毒性作用，介導細胞免疫應答；Th2細胞產生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等抗炎因子，促進抗體產生，介導體液免疫應答。促炎與抗炎反應作為對立雙方，正常時二者保持平衡，當促炎反應占優勢時，則表現為SIRS。

1.2 細胞凋亡

凋亡（apoptosis）是細胞死亡的一種亞型。凋亡細胞固縮是由于K+、Cl-的泵出和水分丟失，可能有利于被吞噬[4]，其膜泡中明顯含有亞細胞器，能較長時間保持膜完整性。凋亡小體被吞噬細胞或其他細胞吞噬，不引起炎性反應[5]。近來研究[6]表明，半胱氨酸天冬酶（caspase）及其底物多聚二磷酸腺苷 （adenosinediphoephate，ADP）-核糖聚 合酶（poly ADP-ribose porymerase，PARP）在細胞凋亡中起重要作用。PARP可將ADP轉移給與DNA修復相關的酶，上調催化效率，生成ADP-核糖聚合物，利于DNA損傷的修復。在PARP高度表達或過度活化時，細胞消耗大量三磷酸腺甙（adenosine triphosphate，ATP），從而抑制細胞凋亡，發生SIRS[7]。

1.3 核因子 κB（nuclear factor kappaB，NF-κB）

NF-κB是一類能與多種基因啟動子部位的位點特異性結合并促進轉錄的蛋白質的總稱，存在于所有細胞中，是多種信號轉導途徑的匯聚點，不僅參與介導了免疫應答、病毒復制、細胞凋亡和增殖的多種基因表達調控，而且在調節炎癥反應的基因中起關鍵作用。

機體促炎和抗炎系統之間存在正負兩種反饋機制：TNF-α、IL-1 接受 NF-κB 的調控，而 TNF-α、IL-1 又可以促進NF-κB的激活及多種促炎細胞因子的合成，這是一類正反饋。在促炎因子激活的同時，IL-10等抗炎因子也被激活，抑制促炎因子TNF-α、IL-1等的產生和釋放，這是一類負反饋[8]。正常情況下這兩種反饋調節作用同時存在，調節炎癥反應的程度；但當炎癥刺激過強或持續存在時，正反饋作用占據主導地位，使炎癥反應失控，產生過度炎癥反應，造成機體損傷，表現為SIRS。

1.4 Toll樣受體（toll-like receptor，TLR）

TLR是一類模式識別受體，通過識別不同病原體病原相關分子模式，在機體的天然免疫中起核心作用。 TLR是跨膜蛋白，具有一個跨膜區、胞外區和胞內區。細胞內有一與IL-1受體胞質區極相似的Toll同源區，此區含有128個氨基酸，分成10部分，以α螺旋鏈與β鏈交替形成特征性折疊，其中TLR2、TLR4在SIRS發生、發展中具有重要作用。研究表明，SIRS患者早期，單核細胞表面TLR2 mRNA顯著上調，TLR2蛋白水平增加；TLR4 mRNA升高，但TLR4蛋白未見增多[9]。

1.5 巨噬細胞移動抑制因子（macrophage inhibitory factor，MIF）

MIF是一種主要由Th2細胞分泌的細胞因子，被認為在SIRS相關炎癥通路中起重要作用。MIF通過與其受體CD74連接，刺激多種SIRS相關致炎因子如IL-1、TNF-α、IFN-γ等的表達和分泌，同時刺激Th1細胞免疫活化，放大巨噬細胞功能[10]。在內毒素誘導大鼠急性胰腺炎的研究表明，上調的MIF水平導致肺中TLR4的過度表達。

2 急性重癥胰腺炎的發病機制

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是多種病因導致胰酶在胰腺內被激活后引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的炎癥反應。

急性重癥胰腺炎（serious acute pancreatitis，SAP）是臨床上常見的急重癥之一。近年研究發現，炎性介質在AP由輕型向SAP演進過程中以及SAP發生MODS中具有重要作用。在SAP中涉及的炎癥反應細胞包括粒細胞、單核巨噬細胞、血小板、淋巴細胞、內皮細胞和成纖氧化氮維細胞等，還有凝血、纖溶、激肽和補體系統的介入。參與SAP時炎癥反應的炎癥介質包括內毒素 （endotoxin，ETX）、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、PAF、花生四烯酸代謝產物（前列腺素和白三烯）、內皮素（endothelin，ET）和一氧化氮（nitric oxide，NO）、NF-κB及磷脂酶 A2。 大量研究發現， 核因子κB （nuclear factor kappaB，NF-κB） 是基因轉錄的主要因子，在AP的發生、發展過程中，NF-κB的過度活化可引起多種炎性反應相關基因的上調，導致炎性介質、細胞因子的大量產生而參與AP的炎性反應過程，促進局部的炎癥病變向全身多系統、多臟器發展[11]。

正常胰腺中測不到NF-κB的活性，但在AP中，不管是胰腺本身還是胰外臟器，NF-κB均明顯地被激活，而且其活化同細胞因子、趨化因子等的表達正相關。Yu等[12]采用雨蛙肽注射法制造大鼠AP模型后發現，可迅速誘導胰腺腺泡細胞產生活性氧簇，且脂質過氧化物和過氧化氫產生迅速增加，同時隨著κBa的降解，NF-kB被激活，TNF-α、IL-1及IL-6等細胞因子、黏附分子及血管活性物質的基因表達明顯上調，引起白細胞貼壁、黏附，導致胰腺外組織器官炎性細胞浸潤。

3 SIRS與SAP的治療及預后的關系

有報道[13]研究發現，SAP患者發生SIRS的幾率接近100%，是引起SIRS的常見原因。即使當今對疾病的診療技術已有高度的發展，SAP的病死率仍高達16.3%[14]。SAP死亡主要有兩方面因素[15]：一是SAP的發病早期，SIRS導致MODS，占SAP死亡病例的50%以上。有學者[16]認為其原因在于胰腺在自身消化的基礎上產生循環障礙和全身炎性介質誘導的“瀑布式”炎癥反應。二是殘余感染和全身感染期，胰腺及周圍組織壞死感染所致的腹腔內出血、消化道瘺及膿毒癥引發的遲發性臟器衰竭等并發癥[17]。

Hietaranta等[18]報道，SAP的早期全身并發癥與SIRS增加的頻度有關。雖然造成SAP全身嚴重并發癥發生的原因較為復雜，但若在早期積極有效地阻斷SIRS的進程、保護重要臟器，則可提高SAP的治愈率。目前對SAP的治療體系，仍以加強監護為主的非手術治療占主導地位。

3.1 抗炎癥介質治療

具體包括細胞因子受體抗體、可溶性細胞因子受體、IL-1轉化酶抑制劑和TNF轉化酶抑制劑、巨噬細胞抑制療法、抑制性細胞因子、PAF拮抗劑、阻斷內毒素作用及細胞信號轉導調節。此類療法雖然對AP的治療有廣闊的應用前景，但目前仍存在以下問題：①AP發生時細胞因子網絡和免疫狀態的復雜變化尚未闡明。②單一細胞因子的治療往往不能取得滿意的效果，應該綜合研究聯合應用的效果以取得最佳療效。③由于細胞因子的生物學作用具有雙向性、多樣性、網絡性等特點，各細胞因子自身又在誘生、受體調節、生物學效應三方面相互作用，故應以“調”為主以達到細胞因子網絡的平衡。

3.2 生長抑素

近期的研究發現[19]：胰腺腺泡細胞對損傷的反應在評價疾病嚴重程度中起重要作用。從而進一步推斷：凋亡可能是對AP胰腺腺泡細胞的有利反應，腺泡細胞通過凋亡的方式來阻止壞死發生的現象可能會降低AP的嚴重程度。胰腺腺泡的凋亡指數與疾病的嚴重程度呈負相關[20]。

胰腺細胞的凋亡與胰腺損傷的輕重有關，這是因為胰腺細胞內富含各種消化酶，這些酶的外泄將直接導致鄰近細胞的損害及胰腺自身消化。更為重要的是這些外泄的細胞內容物可能作為刺激物召集巨噬細胞等炎癥細胞并激活其功能，使其分泌過量的炎性因子并進入血液，引起遠隔臟器的損害，甚至發生SIRS。

生長抑素對AP治療的機制包括：①抑制胰液和胰酶分泌；②松弛Oddi括約肌使胰液引流通暢；③刺激網狀內皮系統，減輕內毒素癥；④保護胰腺細胞；⑤抑制炎性滲出和白細胞趨化；⑥抑制血栓素B2的合成，改善胰腺組織微循環；⑦誘導損傷的胰腺細胞凋亡。

3.3 液體復蘇

液體復蘇這一新概念的提出至今尚不足10年。2002年曼谷會議制定的AP治療指南中，將液體復蘇列為SAP各項急救治療措施的首選。液體復蘇的要點是在發病數小時內，實施足量、快速、有效的液體補充。迅速恢復體循環容量，防止全身多器官并發癥的出現。需注意的是，與失血性或因嚴重嘔吐、腹瀉引起的低血容量休克以及革蘭陰性桿菌引起的內毒素休克不同。SAP早期出現的循環容量銳減和微循環障礙沒有或很少伴有水和電解質丟失的顯性循環容量不足，且與突出表現為微循環衰竭的內毒素休克亦不同。雖然SAP病理生理的主要矛盾為血漿和組織液非顯性丟失，但同時伴有大量炎癥因子、消化酶、血管活性物質和出凝血異常因子所致的組織損傷。此外，患者的基礎情況、病情嚴重程度亦各不相同，體液失衡的類型和程度也差異很大，因此液體復蘇必須遵循個體化原則[21]。

各種炎癥介質和細胞因子所造成的廣泛毛細血管漏出間質水腫，共同導致其他重要臟器血流灌注下降和微循環障礙，成為MODS發生的重要原因。盡早開始液體復蘇治療，糾正血流動力學改變，可延緩或阻止胰腺或胰周組織進一步缺血壞死，避免SIRS反應進一步加劇。

具體實施方法和原則為：在動態監測中心靜脈壓（central venous pressure，CVP） 或 肺 毛 細 血 管 楔 壓 （pulmonary capillary wedge pressure，PWCP）和血細胞比容的情況下進行擴容，并注意晶體、膠體比例，避免組織間隙中過多液體潴留。血漿、人體白蛋白以及低分子右旋糖酐等均是液體復蘇的選擇藥物。

3.4 血液濾過

血液濾過采用對流與吸附的方式，能有效清除血漿中的促炎細胞因子TNF、IL-8及血漿抗炎細胞因子IL-6，同時補充與濾出液量近似相等的置換液，最接近生理狀態，在維持內環境平衡及循環穩定上有獨特的優越性。早期血液濾過治療SAP的機制可能為：清除TNF、IL-1等炎性介質；調節免疫功能[22]；糾正水電解質紊亂及酸堿失衡；降低高分解代謝；清除過多水分，減輕組織水腫，改善微循環。

目前國內外已開展短期靜脈濾過 （short veno-venous hemofiltrition，SVVH）治療 SAP，取得了良好的臨床效果。但缺乏較為科學量化的標準，對采用連續或間斷、低容量或高容量血液濾過及治療時間等均存在爭議。湯耀卿[23]認為：SVVH屬于低容量血液濾過，僅適用于SAP過度炎性反應早期，作為預防MODS的有效措施，SVVH介入越早，療效會越顯著。姜坤等[24]認為：早期應用連續性血液濾過（continuous veno-venous hemofiltrition，CVVH）并不能有效改善總體預后，而反復或間歇短時血液濾過則相反，若聯合腹膜透析可能效果更好。

3.5 營養支持和腸粘膜屏障保護

SAP時靜息能量消耗升高40%～50%，每日能量補充約為每天30～35kCal/kg，高甘油三酯血癥時不宜使用脂肪乳。腸內營養是避免腸衰竭的重要措施，與完全腸外營養比較，腸內營養可以保持胃腸粘膜的完整性和腸道的微生態，減少細菌和內毒素的易位，保持免疫功能，對代謝、激素和應激反應有益。唐承薇[25]認為早期開放腸內營養的患者不僅沒有加重病情，反而康復更快。

SAP發生腸道衰竭的直接影響為腸道細菌移居至胰腺壞死組織而導致感染。間接意義上說，腸道細菌內毒素進入體循環后，進一步刺激已活化的單核巨噬細胞，釋放過量的細胞因子和炎性介質，促進SIRS發生，對胰腺等重要臟器構成“二次打擊”，誘發MODS。近年來采用了一些方法減輕AP時腸粘膜損害，包括：盡早恢復腸道動力；調節腸道菌群，改善宿主腸道微生態平衡；選擇性腸道去污；在AP發病后48h內實施經空腸腸內營養，降低感染發生率，不刺激胰腺分泌；補充外源性生長因子和代謝必需物質。

研究證實，AP無論病因如何，最終結果總是局部和全身性炎癥反應，這與炎癥介質的過度生成有關。局部炎癥反應是機體的一種生理性保護反應，通常被局限在適當的范圍內，當其程度和范圍上的異常擴大形成了過度的激發反應，便形成SIRS和MODS，對機體造成損害[26]。 許多有關SIRS的研究均將入住ICU病房作為入選標準，而忽視了它們的原發病，將不同病因所致的SIRS籠統地進行分析往往難以獲得令人滿意的治療效果。所以Baue等[27]提出應將研究建立在各種原發病的基礎上。

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