限定日劑量在藥物利用研究中的應用

李艷 丁慶明

（1貴陽中醫學院第一附屬醫院藥劑科，貴州 貴陽 550001；2中日友好醫院藥學部，北京 100029）

世界衛生組織（WHO）推薦在藥物利用研究中使用解剖－治療－化學的藥物分類體系（The Anatomical Therapeutic Chemical classification system，ATC分類體系）和限定日劑量（Defined Daily Dose，DDD）這個度量單位[1]。限定日劑量是藥物利用研究中最常用的度量單位，結合藥品消耗量數據可以計算用藥頻度（DDDs）等治療學指標，配合藥物的經濟學指標能更準確地描述藥物的使用情況。

1 DDD的起源和定義

上世紀60年代，國際上開始關注藥物利用研究，為了能考量不同地區的藥物使用情況，統一的藥物分類體系和計量單位是非常重要的。1969年，在奧斯陸召開了一次由WHO歐洲地區辦公室組織的研討會，會上達成初步共識，應針對藥物消費研究制定一個國際的藥物分類體系，會上決定采用當時已經成形的ATC分類體系，同時引入DDD這個技術度量單位。此后經過多次完善，終于形成了現在我們所熟知的ATC/DDD體系，在1996年ATC/DDD體系正式被WHO認可為國際間藥物利用研究標準，現在由WHO的Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology和下屬的國際工作組（The International Working Group for Drug Statistics Methodology）負責制定和推廣ATC/DDD體系。

DDD的定義為用于主要治療目的的成人的每日平均維持劑量。DDD不是實際給藥劑量，而僅是一個度量用藥量的技術測量單位，以DDD作為測量單位，較以往單純的藥品金額和消耗量更合理，不會受到藥品銷售價格、包裝劑量以及各種藥物每日劑量不同的影響，解決了因為不同藥物一次用量不同、一日用藥次數不同而無法比較的問題，可以較好地反映出藥物的DDDs。

2 相關概念和計算公式

2.1 藥品總劑量，是指對同一品種、不同規格、不同廠家藥品分別計算其總劑量，最后求和得到該品種藥品消費的總劑量。

2.2 DDDs：用藥頻度。DDDs=銷售總量／DDD值。DDDs可反映不同年度的用藥動態和用藥結構，DDDs越大，說明該藥的使用頻率越高、用藥強度大、臨床對該藥的選擇傾向性大。另外，同類藥物的DDDs相加，可以比較不同類藥物的用藥頻度以及不同階段藥物使用頻度，使得地區、國家以及不同階段的藥物利用數據具有可比性，便于長期的藥物利用監測。還可以監測一年中不同季節的用藥頻度的變化。

2.3 DDDc（defined daily dose consumption）：限定日費用。DDDc＝銷售總金額（元）／DDDs。DDDc是根據實際費用和DDDs計算出的理論上的日均費用，值越大，表明藥物的日花費越高；相同適應證和療效的兩種藥物在DDDc上的差異反映了經濟性的優劣。

2.4 DUI(drug utilization index)：藥物利用指數。DUI=DDDs/實際用藥天數，若DUI大于1.0，說明實際劑量高于DDD，有超劑量用藥情況。DUI可作為判別臨床用藥是否合理的標準。

3 如何確定DDD

3.1 DDD值對應的是藥物的唯一ATC編碼和給藥途徑（給藥途徑不同時，ATC編碼可以不同）；對于以下的情況，ATC/DDD工作組不賦予DDD值：沒有上市銷售的藥品、僅用于罕見疾病同時劑量個體差異大的藥品、外用藥、血清、疫苗、抗腫瘤藥物、變應原提取物、全身或局部麻醉藥、造影劑。

3.2 成分單一的藥品的DDD值確定原則：

①確定的該藥主要適應證（對應在ATC代碼上）成人日均維持劑量，當劑量需要根據體重來計算時，DDD值對應的是70 kg體重的換算值；DDD值沒有兒童值，即使計算的藥物實際是用于兒童的劑型（如對乙酰氨基酚混懸液）時，DDD值也是使用成人的值。

②DDD體現的是維持劑量而不是初始劑量，如果說明書中對藥物維持劑量的描述比較模糊，則應根據大多數情況下的治療劑量來確定DDD值，如說明書規定“在患者能耐受的情況下，逐漸增加劑量至大劑量”，應將該大劑量作為DDD值；而規定是“初始劑量不能起效后應考慮增加劑量”的，則應將初始劑量定為DDD值。

③通常指治療劑量，如果藥物主要用于預防目的（如抗瘧藥），DDD為預防劑量；

④根據藥物的純品計算DDD值，不提供不同鹽類制劑的DDD值；

⑤有結構異構體的藥物，會在ATC代碼上有所體現，因此結構異構體間的DDD值不盡相同；

⑥考慮到前體藥物沒有單獨的ATC代碼，因此也不賦予單獨的DDD值；

⑦一個藥物可能有多種給藥途徑，當不同給藥途徑的生物利用度差異較大時，會有不同的DDD值，如果不同給藥途徑的適應證不同時，也可能有不同的DDD值；對于某種給藥途徑實際應用非常少，即使它與主要給藥途徑的生物利用度差異明顯，也可能就不再單獨指定了，而只使用同一個DDD值。

⑧腸外給藥的不同途徑（如靜脈和肌注）產品具有相同的DDD值。

3.3 DDD值更像是一種折中方案，相同藥物在不同國家的給藥劑量不盡相同，在制定DDD值時需要權衡各方的常用劑量。由于DDD值可能是兩個或多個常用劑量的平均值，因此數值與常見的處方劑量常常不同。

3.4 復方制劑DDD值的表示法

復方制劑產品的DDD值表示為復方制劑的計量單位，而不是劑量。截至2009年12月17日，在ATC/DDD網站上公布復方制劑產品ATC/DDD清單上共有103種復方制劑產品，如Avandamet（文達敏，二甲雙胍和羅格列酮的復方制劑），有7種不同配比片劑（每片含二甲雙胍0.5 g或1 g，含羅格列酮 1 mg、2 mg、2.5 mg、4 mg 和 5 mg），對應的ATC代碼只有一個，為A10BD03，對應的DDD均為2個劑量單位（即2片），盡管在不同的國家上市的文達敏的復方配比可能不同，但DDD是相同的（每日2片），因此換算后的DDDs具有可比性。

4 如何獲知具體藥物的DDD值

4.1 通過網址http://www.whocc.no/atc_ddd_index/，可以查詢DDD值，一是按照ATC代碼查詢，二是按照藥品名稱（Name）查詢，藥品名稱通常是國際標準化名稱（INN），不能用商品名進行查詢。

4.2 購買ATC/DDD的出版物，有電子版和紙質版兩種，電子版售價為200歐元，紙質版分為使用指南和ATC/DDD索引兩本，單獨購買每本50歐元。

5 DDD的重新評估和調整

5.1 藥物的常規劑量和主要適應證可能發生變化，對DDD進行持續的評估和調整是非常重要的，工作組在必要時會對藥物的DDD進行調整；但考慮到太頻繁、太大幅度的調整會對長期的用藥利用研究統計結果產生影響，因此除非必需，一般很少調整DDD，即使調整，調整的幅度也應盡可能小。

5.2 首次評估周期：DDD的評估周期為3年，即當藥物首次進入ATC/DDD目錄后的第3年的上半年開始，工作組會對該藥物的DDD值進行評估，評估內容包括：①記錄不同國家的用藥目錄上收載的推薦劑量，同時還可能納入發表在工具書和專業雜志上的推薦劑量；②從一些國家獲得的不同的實際處方日劑量（Prescribed Daily Doses，PDD)數據，有研究表明PDD對于評估現有DDD是非常重要的，通常藥品上市3年后的PDD比上市之初的數據更有價值；③確認藥物現在的主要適應證和用途，明確現有適應證是否與3年前有所不同；④確認先前已經獲得工作組確定的DDD值；⑤提交對原有DDD值有異議的商榷點（在評價復方藥物時，需要特別關注各組分的DDD值的變化）。

5.3 再次評估：除非工作組計劃開展全部藥物的DDD評估，一般而言在完成首次DDD評估后，下一次評估周期至少是5年。工作組會持續關注用戶提出的DDD更正提議，但在下次評估之前仍會執行原有的DDD值。

5.4 所需資料：修訂DDD時所需的資料與首次確定DDD時相同。ATC/DDD體系的一個重要原則是保證藥物利用研究時的數據庫穩定性，因此，在需要對DDD進行修改時，應基于以下的討論：①由于主要適應證（用途）的變化，藥物常用平均劑量發生了變化。②常規劑量發生了較大的變動（變動幅度超過50%）。這種變動需要獲得來自包括發展中國家的多個國家的詳細市場數據支持。但對于首次評估而言，即使是常規劑量的輕微變化也應加以考慮，并對DDD進行修改。

6 ATC編碼的調整

6.1 調整原因：考慮到老藥淘汰和新藥上市，以及適應證的調整和擴大，需要對ATC編碼進行常規更新。

6.2 調整原則：盡可能減少ATC編碼變動造成的影響，應本著調整幅度盡可能小的原則。調整具體項目前，應權衡編碼使用者的困難和受益。

6.3 調整時機：當一個藥物的主要用途發生明顯變化，而且需要定義（建立）一個新的分類組以容納同類的新藥，或者分類組的調整能更好地代表該組藥物的特性時，就應該考慮調整ATC編碼了。

6.4 ATC代碼更改后，需要對DDD進行相應的再評估。

7 DDD的局限性

7.1 DDD不是給藥劑量，而是技術性測量單位，確定DDD的依據是為達到主要治療目的的成人平均日劑量，實際治療過程中由于個體差異（年齡、體重、肝腎功能等）以及藥物代謝動力學的不同，實際日劑量通常與DDD值有差別，應用DDD進行的藥物消耗調查只能顯示一個較粗略的消耗情況，并不是確切、真實的用藥頻度，有時為了更精確地描述藥物的使用合理性，需要通過真實的處方劑量和個體化劑量進行深入研究，而不是籠統地使用DDD方法。

7.2 DDD只是藥物利用研究中用于比較不同研究結果的技術測量單位，而不是推薦給臨床的實用劑量，不同國家或地區的DDD值可能有所差異。

7.3 相同適應證的藥物間的DDD值的對比不能反映兩者等效劑量的換算。

7.4 DDD只考慮了主要適應證的用藥劑量，未能包括病程的不同時期的用藥劑量，當劑量變異大時，或一種藥物可用于一種以上適應證，或者聯合用藥情況，以及患者依從性差異大時，利用DDD值進行分析要注意偏差的分析。

7.5 即使有些藥物僅用于兒童，國際工作組也認為無法對兒童的用藥指定DDD值，也無法利用DDD方法進行兒童藥物利用評估，應特別注意的是從粗略的藥品消耗量無法對兒童用藥合理性進行評價。

8 總結

近些年，國內開展的藥物利用研究的報道很多，但有關ATC/DDD體系的知識，特別是應用原理的介紹很少，許多研究者開展藥物利用研究的數據僅僅來自研究者所在的醫療機構，如果選擇WHO指定的DDD值來計算本機構的DDDs，可能造成很大的偏差，實際上利用醫療機構內的常規使用劑量進行計算的結果會更客觀；另外一種“潮流”是將《中華人民共和國藥典》和《新編藥物學》等參考書中的推薦劑量誤讀、刻意指派為DDD[2]，實際DDD的概念來自WHO的藥物利用研究指南，筆者認為國內的研究中使用處方日均劑量（Prescribed Daily Doses，PDDs）[3]來表述相應的含義更恰當。

[1]WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology.Guidelines for ATC classification and DDD assignment[M].13th ed.Norway:Norwegian Inst Publ Hlth,2009.

[2]鄒豪，邵元福，朱才娟，等.醫院藥品DDD數排序分析的原理及應用[J].中國藥房,1996,7(5):215-217.

[3]WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology.Application for DDD alterations [EB/OL]. [2009-11-18].http://www.whocc.no/ddd/application_for_ddd_alterations/.html.