嗅覺障礙與帕金森病關系的研究進展

高 麗綜述, 張穎冬審校

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一種常見的神經系統退行性疾病,在我國 60歲以上的老年人中患病率超過1000/10萬,且隨年齡的增長而增高,嚴重影響了老年人的生活質量。自認識本病以來,一直將運動遲緩、肌強直、靜止性震顫和姿勢平衡障礙等運動癥狀作為其主要表現并成為診斷依據。近年來,隨著對PD非運動癥狀的關注,越來越多的研究表明 PD患者存在嗅覺功能的減退,甚至在疾病的早期就出現了嗅覺功能的改變。本文就嗅覺障礙與帕金森病關系的研究進展作一綜述。

1 帕金森病嗅覺障礙的流行病學

長期以來,對PD嗅覺障礙的患病率報道不一。早在上世紀 70年代,Ansari和 Johnson[1]就報道約 45%的 PD患者存在嗅覺功能的減退,Hawkes等[2]觀察 96例 PD患者,發現74%的PD存在嗅覺功能的減退。而最近的一項多中心研究報道,400例PD中有96.7%的患者嗅覺功能障礙,其中嗅覺減退者占 51.7%,嗅覺缺失者占 45%,當調整年齡等混雜因素后,該比例降至 74.5%;該研究還發現嗅覺障礙與 PD的病程、H-Y分級、臨床分型以及 UPDRS-III分值均無顯著相關性[3]。雖然國內尚缺乏關于 PD嗅覺障礙的大規模流行病學報道,但現有研究資料也得出類似結論。朱紅燦等[4]對 30例PD患者和 50例正常老年人的觀察發現,PD組有93.3%的患者出現嗅覺功能障礙,顯著高于對照組 21.5%(P＜0.01)。PD嗅覺障礙患病率報道的差異可能與嗅覺功能的檢測方法、樣本量以及年齡分布等多種因素有關。為了進一步研究嗅覺障礙與PD的關系,一項隊列研究對30例不明原因的嗅覺減退者隨訪了 4年,其中 7%的被隨訪者進展為 PD,13%的被隨訪者出現了與 PD相關的運動癥狀[5],提示嗅覺障礙可能是 PD的前驅表現,其發生早于PD的運動癥狀。美國Honolulu心臟計劃對社區 2267例無 PD、無癡呆的老年男性隨訪了 8年發現,在前 4年內嗅覺減低者發生PD的風險是嗅覺正常者的 5.2倍,而后 4年隨訪中這種關系卻削弱了,認為嗅覺障礙比 PD運動癥狀的出現大約早 4年,嗅覺功能檢測可作為預測 PD高危人群的有效工具[6]。然而,由于嗅覺功能受多種因素影響,嗅覺障礙早于運動癥狀的具體時間還不確定。

2 帕金森病嗅覺功能的檢測

嗅覺功能的檢測需從主觀和客觀兩方面進行綜合評估,主觀檢測即嗅覺神經心理學的評估,包括嗅覺察覺閾值、嗅覺識別、嗅覺區分及嗅覺記憶四個方面,而客觀檢測主要從嗅覺誘發電位及影像學兩方面進行評估。嗅覺功能可能受性別、年齡、教育程度等因素的影響,檢測前必須排除鼻或鼻竇疾病、顱腦外傷、癲癇以及其它可能引起嗅覺障礙的疾病。目前,國內還沒有統一的嗅覺檢測方法,張麗燕等[7]采用中國科學院半導體研究所研制的“五味嗅覺測試液”法將嗅覺察覺閾值和嗅覺識別能力聯合分析,其診斷PD的敏感性和特異性分別達 74.0%和 91.7%;但其復雜的測試方法及較長的測試過程限制了臨床的推廣[4]。

國外對嗅覺功能的研究已建立了一系列相對規范和客觀的檢測方法,使用較多的是嗅棒試驗(Sniffin'sticks)和賓夕法尼亞大學氣味識別試驗(the University of Pennsylvania Smell Identification Test,UPSIT)。嗅棒試驗可從嗅覺察覺閾值、嗅覺識別和嗅覺區分三方面對受試者進行檢測;而UPSIT主要檢測嗅覺識別能力,這是一種含有 40種固體氣味的小冊子,主要針對歐美人群設計。由于各個國家所熟悉氣味的不同,目前有 12種氣味的 UPSIT的精簡版(Brief Smell I-dentification Test,B-SIT),適用于有文化差異的國家和地區。Santin等[8]采用嗅棒試驗對巴西 70例 PD和 70例正常老年人嗅覺功能的檢測發現,當調整了年齡、性別、病程等影響因素后,早發型 PD(發病年齡 ＜45歲)和遲發型 PD(發病年齡≥45歲)均存在嗅覺功能的減退,且遲發型PD嗅覺功能減退更明顯。Bohnen等[9]評估了不同的運動和非運動測試方法診斷早期PD的可靠性,發現UPSIT-40的可靠性較其它方法高,敏感性和特異性分別為 80.0%和 93.3%,認為 UPSIT可作為PD早期診斷的重要方法。此外,嗅覺誘發電位和多巴胺轉運體(dopamine-transporter,DAT)的 PET、SPECT功能成像也是嗅覺功能檢測的重要方法。Hawkes等[2]發現與正常人相比,PD患者的嗅覺誘發電位潛伏期延長,而波幅正常;Siderowf等[10]通過[99mTc]TRODAT-1 SPECT功能成像發現,在疾病早期,UPSIT評分較低的PD患者其紋狀體、殼核DAT攝入量較少,[99mTc]TRODAT-1 SPECT功能成像異常與PD嗅覺識別能力減退高度相關,這種改變明顯早于DAT攝入與運動癥狀之間的聯系;兩者分別從電生理學和影像學的角度提示嗅覺功能障礙可能是PD的重要特征。

3 嗅覺障礙可能是帕金森病的重要特征

3.1 嗅覺障礙可能是帕金森病的早期特征 根據Braak等[11]對PD病理學的研究揭示,PD特異性的病理改變Lewy體在腦內的出現具有一定的順序,首先出現于嗅球、前嗅核和迷走神經背側運動核,然后逐漸向上累及腦干核團及杏仁體,最后延及邊緣系統及大腦皮質,而 PD典型的運動癥狀只有在累及黑質紋狀體及相應腦區時才出現,此病理改變順序提示PD在出現運動癥狀之前可能就有嗅覺功能受損。Ponsen等[12]聯合 UPSIT和 DAT-SPECT功能成像,對361例PD患者的一級親屬中 40例不明原因嗅覺減退者隨訪了 5年,發現 12.5%的被隨訪者發展為 PD,剩余被隨訪者[123I]β-CIT DAT SPECT功能成像顯示其黑質部 DAT較正常對照者明顯減少。Double等[13]通過 B-SIT對 PD患者嗅覺功能檢測也發現,嗅覺減退在 PD早期就已出現,且與病程、H-Y分級和 UPDRS-III評分無關,并發現 PD患者對氣味識別的能力具有選擇性,對汽油、香蕉、菠蘿、香煙和肉桂五種氣味的識別能力最低,也有研究表明 PD對香蕉、甘草和泡菜 3種氣味的識別能力最低[14],這種選擇性的不同可能與種族、地域差異等因素有關。對于嗅覺障礙程度與PD分期分級間關系的報道不一,多數研究認為嗅覺障礙與疾病的分期分級無關[2,4,13],也有研究認為嗅覺區分能力與 PD病程有關,隨著病情的進展PD患者的嗅覺區分能力下降[15],對于嗅覺障礙與疾病分期分級的關系有待進一步的研究。近年來有研究表明特發性快動眼期睡眠行為障礙(rapid eye movement behavior disorder,RBD)與某些神經變性疾病關系密切,可能也是 PD的早期癥狀。Fantini等[16]采用 B-SIT對RBD患者嗅覺功能的檢測發現,RBD患者對肉桂、汽油和油漆的識別能力遠低于對照組,認為RBD可能存在類似于 PD的嗅覺功能的減退,因此確定RBD與嗅覺障礙的關系對 PD的早期診斷具有重要價值。

3.2 嗅覺障礙在帕金森病鑒別診斷中的價值 嗅覺障礙在 PD的鑒別診斷中的作用受到了研究者的關注,主要與各種帕金森綜合征的鑒別,包括多種非典型性帕金森綜合征的神經變性疾病如多系統萎縮(multiple system atrophy,MSA)、進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)、皮質基底節變性(corticobasal degeneration,CBD),以及其它腦部疾病所致的繼發性帕金森綜合征如血管性帕金森綜合征等[17]。美國神經病學會在 2006年提出,MSA患者嗅覺功能輕度減退,而PSP和CBD患者的嗅覺功能基本正常,嗅覺功能檢測可作為除 MSA外,PD與PSP及 CBD鑒別的重要方法,其在 PD鑒別診斷中的敏感性和特異性分別為77%和 85%[18];而在血管性帕金森綜合征中,PD嗅覺功能基本正常[19];McKinnon等[20]的研究也發現,PD患者存在嗅覺功能的減退,而特發性震顫、不寧腿綜合征以及輕度認知功能減退患者的嗅覺功能正常或輕度減退;提示嗅覺障礙在PD與帕金森綜合征的鑒別中有重要作用。在家族性PD的研究中,α-synuclein基因突變的PD患者出現嗅覺功能減退,而 Parkin基因突變所致青年期發病的 PD嗅覺功能相對完好[19];一項對 LRRK2 G2019S位點突變的家族性PD的研究發現,無癥狀攜帶者與非攜帶者的嗅覺識別能力無明顯差異[21]。這些現象提示不同的基因突變對嗅覺功能的影響不同,對不同基因突變與嗅覺功能關系的探索可能有助于 PD發病機制的研究。

然而,也有研究發現阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)及路易體癡呆(dementia with Lewy bodies,LBD)也存在嗅覺功能的減退[22,23],這對嗅覺障礙在PD診斷的特異性提出了挑戰。近年來,隨著對神經變性疾病的分子生物學和組織病理學研究的深入,將神經變性疾病主要分為 tau蛋白病(tauopathies)和觸核蛋白病(synucleinopathies)兩大類:tau蛋白病主要包括 AD、PSP及 CBD等,患者腦內存在大量由 tau蛋白構成的神經原纖維纏結;觸核蛋白病主要包括 PD、LBD及 MSA等,以 α-突觸核蛋白構成的 Lewy體為主要病理特征[24]。McShane等[23]發現病理學證實為 AD的患者嗅覺察覺閾值基本正常,認為嗅覺障礙與Lewy體密切相關而與AD的病理改變無關,提示嗅覺障礙可能與觸核蛋白病相關性更高。然而一項 meta分析顯示,PD與AD在嗅覺察覺閾值、嗅覺識別及嗅覺區分三方面具有近乎相同程度的減退[22]。國內王黎萍等[25]對 AD和PD嗅覺障礙對比的研究也發現,AD與PD患者的嗅覺察覺閾值、嗅覺識別和氣味再認記憶能力均受損,氣味再認記憶在AD損害較重,而嗅覺察覺閾值和嗅覺識別障礙兩者無明顯差異。目前對 α-突觸核蛋白、tau蛋白及 Lewy之間的關系仍不清楚,研究表明 AD和PD發病機制、病理改變及臨床表現等多個方面均有重疊,AD患者可出現運動癥狀而PD患者也會有癡呆的表現,在AD腦組織的老年斑中可分離出 α-觸核蛋白,而 tau蛋白也可能參與了 PD的病理過程[24]。新近 Dickson[26]根據神經變性疾病主要的病理改變將其重新分為四類:淀粉樣變性病、原發性 tau蛋白病、觸核蛋白病和 43kDa-反式激活作用DNA結合蛋白(Transactive response DNA binding protein of 43kDa,TDP-43)病。這種分類可能有助于對神經變性疾病病理發生機制的認識,然而嗅覺障礙與神經變性疾病的關系及其在PD診斷中的特異性和敏感性還有待更多前瞻性研究來進一步證實。

4 帕金森病嗅覺障礙可能的發病機制

嗅覺是一種特殊的感覺,在腦內有其特定的傳導通路。嗅覺沖動經嗅神經、嗅球、嗅束到同側梨狀葉,構成初級嗅覺通路,小部分與嗅覺記憶和情感處理有關的神經纖維經嗅球投射到邊緣系統的內嗅皮質、杏仁核復合體和海馬,梨狀葉構成了初級嗅覺中樞。梨狀葉接受中腦腹側背蓋區和黑質的多巴胺能神經支配,且梨狀葉內存有一定濃度的多巴胺和多巴胺受體,黑質與嗅覺通路之間存在多巴胺能神經纖維的聯系。當嗅覺通路及其與黑質相聯系的多巴胺通路受損時,均可導致嗅覺功能的減退。

目前,對 PD嗅覺障礙的發病機制仍不清楚。Witt等[27]通過鼻粘膜活檢發現,與其它原因所致的嗅覺障礙者相比,PD患者鼻粘膜并無特異性的改變,認為 PD嗅覺障礙并非嗅上皮病變所致,而是由腦部病變引起。Huisman等[28]發現,PD患者嗅球中酪氨酸羥化酶陽性細胞數目是正常對照組的 2倍,認為疾病早期出現的嗅覺功能減退可能基于嗅球中抑制性的多巴胺能神經元的增多,這種增多是對基底節區多巴胺能神經元減少的代償;這也解釋了嗅覺功能減退并未隨著多巴胺治療而改善的現象。一項尸檢研究發現,在 PD早期杏仁核的皮質核和基底外側核有 Lewy體的積聚,且杏仁核的體積比正常對照減少了 20%,認為杏仁核神經元的喪失可能是 PD早期嗅覺功能減退的原因[29]。而 Bohnen等[14]通過對 PD患者嗅覺識別能力的檢測及[11C]β-CFT DAT PET功能成像的研究發現,相對于紋狀體和杏仁核,海馬多巴胺活性下降與選擇性嗅覺功能減退相關性更高,海馬多巴胺能神經支配的減少影響了 PD患者對氣味的認知處理能力;而這似與 Braak等[11]的病理分級提出 PD后期才會有Lewy體累及海馬相矛盾。Bohnen等[14]認為 Braak病理分級對大多數回顧性的臨床病理研究是適用的,但也有研究證實Lewy體可同時出現在皮質和皮質下區,且Braak病理分級是基于Lewy體在 PD腦內的分布為分級依據,并沒有考慮神經遞質在 PD發病機制中的作用。最近一項研究表明,PD嗅覺功能減退與海馬和杏仁核膽堿能活性下調高度相關,而與紋狀體單胺能活性相關性低,與皮質膽堿能活性無關[30],提示神經遞質活性的改變對PD嗅覺功能減退有重要作用。然而,這些假說都不能完全解釋 PD嗅覺障礙的發生機制,嗅覺障礙和認知功能與PD的關系以及PD的神經病理學的改變仍需探討,更多的機制有待于進一步的探索和證實。

5 問題和展望

隨著人口老齡化進程的加快,PD將成為老齡化社會的沉重負擔。到目前為止,PD還沒有完全根治的辦法,仍然以神經保護治療和藥物替代治療為主,因此早期發現、早期診斷對于延緩 PD病情的發展、改善患者的生活質量具有十分重要的意義。然而,在臨床上,只有當黑質多巴胺能神經元減少 50%以上,紋狀體多巴胺遞質含量減少 80%以上,才會出現 PD運動障礙癥狀,單純依靠運動癥狀很難對 PD作出早期診斷。眾多研究表明嗅覺障礙可能是 PD的早期癥狀,嗅覺功能檢測對發現 PD高危人群有一定的價值,而且嗅覺功能檢測簡單、方便、無創、耗費低,將嗅覺功能檢測用于PD的早期診斷具有廣闊的臨床應用前景,對嗅覺障礙發病機制的研究也將有利于發展新的PD治療策略。

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