聯合降壓與優化降壓方案

薛松維 北京市朝陽區中醫醫院 心內科主任醫師

2010年初，期盼已久的ACCORD研究(控制糖尿病患者心血管風險行動)在第59屆美國心臟病學會(ACC)年會公布其結果。該研究由美國和加拿大等77個醫學中心參與，目的是觀察高血壓合并糖尿病患者強化降壓(收縮壓降至120mmHg)時的影響。研究結果出人意料，強化降壓在減少非致死性心臟事件、腦卒中及心血管病死亡方面并無明顯效果。雖然如此，但并未改變降壓要達到控制目標水平這一專家共識。因此，聯合用藥仍然是控制高血壓主要手段，只不過需要更加優化的降壓方案。

不可否認生活方式的干預、非藥物治療的堅持是血壓控制達標的基礎，但絕大多數高血壓患者必須用藥物治療，并且是兩種以上藥物聯合應用。有資料顯示，只有29%的高血壓患者可以用單一藥物控制，需兩種降壓藥聯合應用控制血壓者達44%，而27%的高血壓患者需要三種或以上藥物聯合方能達到控制目的。也就是說，高達71%的高血壓需要聯合用藥才能奏效。美國JNC 7(美國預防、檢測、評價和治療高血壓的全國聯合委員會第7次報告)中提出，只要收縮壓超過正常上限20mmHg，舒張壓超過正常上限10mmHg，在開始治療時就應該聯合兩種抗高血壓藥物。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)中只要是糖尿病合并高血壓必須聯合兩到三種抗高血壓藥物，此時控制血壓甚至比控制血糖還要重要。

一、聯合用藥應從小劑量開始

我們推薦小劑量聯合用藥，不主張單一制劑盲目加量。例如，為了控制血壓達標可采用以下兩種方法實現：第一種方案為增加同種降壓藥劑量；第二種方案是不增加劑量，而是增加種類，即聯合用藥。我們推薦后一種方法，因為前者在有限度的增加療效同時，卻顯著增加藥物副作用，而后者常因聯合用藥得體得法能起到協同作用，副作用反而減少，即實現了使用最小藥物和不良反應的代價，換取血壓控制、心腦腎保護最大益處的治療目標。

小劑量通常指β受體阻滯藥(BB)和利尿藥從半量開始，有時β受體阻滯藥要從1/4片開始；鈣拮抗藥(CCB)、血管緊張素轉化酶抑制藥(ACEI)和血管緊張素受體拮抗藥(ARB)可從常規劑量(1片)開始。

二、聯合用藥有講究

1.新舊高血壓聯合用藥六邊形框架圖的區別。2003年歐洲高血壓聯合用藥指南以及聯合用藥六邊形框架圖均顯示，6種降壓藥均可以相互聯合，但隨著循證醫學證據的越來越充分，聯合用藥原則發生了微妙的變化。根據2007年重新公布的六邊形聯合用藥的最佳方案，建議CCB可與利尿藥、ACEI、ARB和BB聯合應用；ACEI和ARB最好與CCB和利尿藥聯合應用；利尿藥最好與ACEI、ARB和CCB聯合應用；BB最好與CCB聯合應用。除此之外的聯合方式似乎并無益處。

2.高血壓伴有腎功能問題時應多選擇CCB、ACEI和ARB。長效或控釋的二氫吡啶類CCB與ACEI聯合應用可發揮更大的腎臟保護功能。CCB擴張腎臟入球小動脈，ACEI和ARB擴張出球小動脈，聯合用藥明顯增加腎臟血流量。此時注意當血肌酐小于2.5mg時可選ACEI，小于3mg時應選ARB。

3.高血壓伴有左心室肥厚或左心室擴大以及左心室功能不全時，應選用以ACEI(包括ARB)或BB為基礎的降壓藥物，分別聯用利尿藥。伴有心功能不全時，選用ACEI或(和)ARB與利尿藥(醛固酮拮抗藥與噻嗪類)聯合應用為好。當血流動力學穩定后，最好聯合應用小劑量β受體阻滯藥(卡維地羅、比索洛爾)。目前認為，ACEI是收縮性心力衰竭治療的基石；BB可以逆轉左心室肥厚，同時與BB藥理作用不同的生物學效應是收縮性心力衰竭治療劃時代的進步。

4.高血壓伴有冠心病時必須選用以BB為主線的治療方案。冠心病的基礎是冠狀動脈內粥樣硬化性斑塊形成，導致了冠脈狹窄，在心肌運動負荷及耗氧量增加時導致的供血不足。因此，冠心病的基本治療是他汀類加BB加阿司匹林“三套馬車”治療方案。BB聯合CCB治療穩定型冠心病，但有不穩定型心絞痛及懷疑急性心肌梗死時應避免聯合二氫吡啶類CCB。BB中最好選用高選擇性的長效BB(如比索洛爾)。富馬酸比索洛爾(康忻)對糖脂代謝基本無影響，對氣道阻力影響小，初始階段可先用短效BB(如美托洛爾)，穩定后改為長效BB。

5.高血壓伴有糖脂代謝紊亂或尿酸明顯增高時，應選用ARB或ACEI。如有冠心病應聯合高選擇性的長效BB，避免選擇噻嗪類利尿藥及選擇性低的BB。如必須聯合利尿藥可用對糖脂代謝影響較小的吲達帕胺或留鉀利尿藥。

6.高血壓伴有前列腺肥大及性功能問題時，可選α受體阻滯藥或ARB(如代文)聯合。α受體阻滯藥有哌唑嗪、特拉唑嗪、酚妥拉明、苯氧芐胺、烏拉地爾等藥。α受體阻滯藥也可以與β受體阻滯藥、ACEI聯合，但與β受體阻滯藥聯合容易引起直立性低血壓，應特別注意。

7.在高血壓合并冠心病患者中，均服用基礎藥物阿司匹林。有研究顯示，阿司匹林可能會削弱ACEI降壓效果，但如睡前服用阿司匹林可能對血壓有輕度降壓作用，因此兩者合用時最好間隔給藥。因阿司匹林用量較小，相互影響也較小；但如感冒發燒時需用較大劑量阿司匹林，則應考慮對ACEI降壓效果的影響。

8.高血壓伴有呼吸睡眠暫停綜合征(OSAS)及夜間高血壓者應多選用ACEI，盡量避免與β受體阻滯藥聯合應用。OSAS是高血壓發生和發展的重要因素，至少30%的高血壓患者合并OSAS，45%以上的OSAS患者有高血壓。這種高血壓失去正常晝夜節律的變化，多表現為早晨醒來時血壓高，治療最好選用長效ACEI。有資料顯示，相當多的高血壓合并OSAS肥胖患者的血漿醛固酮水平增高，因此在改善低氧血癥的同時，降壓可以聯合應用醛固酮拮抗藥。

9.高血壓合并房顫及心臟擴大者多選用ARB與β受體阻滯藥聯合應用。研究表明，高血壓與房顫、心衰、腦卒中密切相關。血壓從115/75mmHg起每升高20/10mmHg，上述風險增加一倍;而血壓每降低10/5mmHg，上述事件平均減少20%。2006年美國心臟病學會(ACC)/美國心臟協會(AHA)/歐洲心臟病學會(ESC)首次將ARB或ACEI減少房顫發生及復發的作用寫入房顫治療指南。2007年歐洲高血壓學會(ESH)公布，收縮壓每下降1mmHg，房顫發生的風險下降3%。ESH的高血壓指南將ARB或ACEI列為高血壓合并非永久性房顫的首選降壓藥物。

10.高血壓合并過早搏動(早搏)性心律失常時應聯合β受體阻滯藥與二氫吡啶類控釋鈣拮抗藥。CAST試驗之后室性心律失常，特別是室性早搏的分類及治療都有了本質的變化，無論是良性或功能性室性心律失常，還是有預后意義(潛在惡性)室性心律失常，甚至惡性(致命性)室性心律失常都應首選β受體阻滯藥治療。β受體阻滯藥是唯一具有改善室性心律失常預后作用的抗心律失常藥物。

11.高血壓伴有超重或者肥胖者應首先采用減重限鹽的生活方式干預，高血壓輕癥者常可因此奏效。減輕體重可以明顯改善高胰島素血癥、高瘦素血癥、高心輸出量并降低交感神經興奮性從而降低血壓。如生活方式干預不能有效控制血壓，則必須及早進行藥物治療，可聯合ACEI或ARB、CCB或BB以及小劑量的利尿藥。ACEI在降高血壓同時可改善左心室重構、減少心力衰竭的發病率和病死率，并能改善胰島素敏感性和降低2型糖尿病的發病風險。研究表明，ACEI比CCB更能降低胰島素和瘦素水平。最近動物實驗研究顯示，ACEI還能降低體重、延長壽命;ARB作用與ACEI類似。CCB降壓作用較強，特別是對容量依賴的高血壓降壓療效好，對體重、代謝等無不良反應，因此是肥胖高血壓患者的合理選擇。ACEI及ARB在降低血壓的同時，具有輕度的降糖作用，也是適宜的選擇。β受體阻滯藥對肥胖的高血壓患者往往具有良好的降壓作用，尤其是降舒張壓。

12.高血壓合并腦卒中或頸動脈內膜中層動脈硬化(IMT)者首選二氫吡啶類控釋CCB(拜新同或波依定)，并進一步聯合ARB或ACEI。頸動脈狹窄患者理想降壓藥物應在合理控制血壓的同時有助于延緩動脈狹窄進程、改善狹窄血管的血流動力學狀態。ACEI和ARB類藥物可改善血管內皮功能，抑制動脈壁平滑肌增生，減少膠原沉積，延遲外周壓力波反射，使血管管徑擴大。CCB可改善IMT程度，增加動脈順應性和擴張性，不依賴血壓下降即可擴大病變血管內徑，伴明顯頸動脈狹窄者應用CCB可能更合適。中國人的冠心病較西方人患病率為低，但腦卒中的患病率較西方人明顯為高，因此CCB對國人的高血壓藥物選擇更具意義。

13.高血壓合并2型糖尿病時多采用ACEI或ARB與二氫吡啶類控釋CCB聯合應用。長期以來，國內外指南多推薦將高血壓合并2型糖尿病患者的血壓降至130/80mmHg以下時可以更多的獲益。2010年公布的ACCORD研究結果否定了這一看法，目前傾向對糖尿病患者的血壓并非降得越低越好，不宜施行過于激進的降壓措施，將收縮壓控制在130～140mmHg可能更適宜。

14.高血壓合并甲狀腺功能亢進時最好聯合第一代β受體阻滯藥(普奈洛爾)。當然聯合第二代BB(美托洛爾)或第三代BB(比索洛爾)也是合理的。

15.高血壓合并慢性阻塞性肺氣腫時可聯合鈣離子拮抗藥降壓，以非二氫吡啶類為好。同時應避免聯合β受體阻滯藥及α受體阻滯藥。

16.高鹽攝入者及鹽敏感性高血壓可選用ARB加噻嗪類利尿藥(HCTZ)。2007年《新型固定劑量降壓制劑ARB/HCTZ臨床應用中國專家共識》指出：對于老年收縮期高血壓患者、合并糖尿病或代謝綜合征患者，推薦ARB/HCTZ固定劑量聯合作為初始和維持降壓治療的選擇藥物；對于新診斷高血壓患者，也可使用ARB/HCTZ固定劑量聯合作為初始治療；對于血壓已得到長期控制的高血壓患者，可使用ARB/HCTZ固定劑量聯合進行維持治療。美國JNC7明確指出無論是1期還是2期高血壓患者，起始降壓治療都應以噻嗪類利尿藥為基礎。

17.高血壓合并妊娠者應避免使用ACEI或ARB以及利尿藥類降壓。妊娠早期應避免使用β受體阻滯藥，可選甲基多巴、肼苯達嗪、拉貝洛爾(柳胺卞心定)以及長效鈣拮抗藥，但分娩前不宜用鈣拮抗藥。如高血壓急癥可用靜脈硫酸鎂、硝普鈉治療，后者僅限于嚴重病例。

18.腎動脈狹窄性高血壓的治療。二氫吡啶類長效或控釋CCB和ACEI可有效控制此類患者的高血壓，并延緩腎病進展。但如為雙側腎動脈狹窄或孤立腎的腎動脈狹窄時應用ACEI和ARB為禁忌。這兩類藥可導致急性腎衰竭。單側腎動脈狹窄或其他腎功能受損者如用ACEI或ARB應密切觀察血肌酐水平，早期(最初2個月內)血肌酐可輕度上升，升幅不超過30%屬正常反應，無需停藥；如血肌酐升幅超過50%則為異常反應，提示腎臟缺血，應停用ACEI或ARB。

19.高血壓急癥及高血壓危象需要緊急降壓時，應盡量避免使用普通硝苯地平片含服的辦法。正確處理應是含服卡托普利(開博通)，并立即送到有搶救條件的醫院急診科，大多數需要靜脈泵入α受體阻滯藥及硝酸鹽類方能緩解。

20.推薦高血壓聯合用藥的優化方案。2010年4月美國高血壓學會(ASH)發表了高血壓聯合用藥建議，對各類降壓藥不同組合方式的療效和安全性進行了重新評估，最后將各種聯合方案歸納為優先選擇類(優化方案)、二線選擇類(可接受方案)與不推薦常規應用類(療效較差方案)三類。優先選擇類為優化方案，包括ACEI或ARB與利尿藥聯合、ACEI或ARB與CCB聯合。上述這四組優先方案組合可顯著增加降壓效果并減少單藥的不良反應，同時大量循證醫學證據說明這些方案在降壓的同時具有明確的心腦腎靶器官保護作用。二線選擇類為可接受方案，包括BB與利尿藥聯合、二氫吡啶類CCB與BB聯合、CCB與利尿藥聯合、腎素抑制藥與利尿藥或ARB聯合、HCTZ與留鉀利尿藥聯合。上述這五組二線聯合方案在降壓幅度、靶器官保護作用或耐受性方面都存在某些不足。例如，BB與利尿藥聯合雖具有較好的降壓效果，但可增加糖脂代謝異常及性功能障礙風險;CCB與利尿藥合用時不能減少其中單藥的不良反應發生;HCTZ與留鉀利尿藥的聯合降壓效果將有賴于腎功能正常，當腎功能明顯減退時降壓作用亦明顯減弱，而且易導致高鉀血癥。該優化方案的第三類是不推薦常規應用類，為療效較差方案，包括ACEI與ARB聯合，ACEI或ARB或非二氫吡啶類CCB或中樞性降壓藥與BB聯合。上述這五組的不良反應風險明顯增加。

高血壓是多種心臟血管疾病發生的中心環節，在治療時采用聯合降壓與優化降壓是極其重要的臨床手段，目的就是保護心腦腎等靶器官，最大限度地降低心血管病死亡和致殘的總危險。我們應根據每位高血壓患者具體情況，結合每種降壓藥的特點，來合理選擇安全可靠的抗高血壓藥物。筆者認為，在高血壓聯合用藥的選擇方面既要根據循證的醫學指南，又要參考以往的臨床經驗，爭取做到二者有機的結合。