利奈唑胺治療危重患者革蘭陽(yáng)性球菌的療效和安全性

陳金龍 張民偉 陳福真

(廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥治療科,*肝膽外科,福建 廈門(mén) 361000)

近年來(lái),各種耐藥的革蘭陽(yáng)性球菌,如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌、腸球菌等的感染率逐漸升高,給臨床治療工作帶來(lái)困難,利奈唑胺是第1個(gè)批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的噁唑烷酮類(lèi)抗生素,其有與其他抗生素不同的作用機(jī)制,對(duì)大多數(shù)的革蘭陽(yáng)性菌有較好的抗菌作用。已有研究顯示其治療兒科、呼吸科、血液科等科室患者相關(guān)感染有較好的療效和安全性,但對(duì)其治療危重患者的安全性和療效,國(guó)內(nèi)無(wú)較多報(bào)告。

1 資料與方法

2009年1月—2010年3月我科用利奈唑胺治療有細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果提示或者臨床考慮存在多重耐藥的革蘭陽(yáng)性球菌感染患者及用萬(wàn)古霉素或替考拉寧效果不佳的患者26例,其中男性17例,女性9例;年齡31～89歲,平均年齡69歲。收集每例患者的基本臨床資料,如其基礎(chǔ)病、易感因素、細(xì)菌檢查結(jié)果和各種相關(guān)的輔助科室檢查結(jié)果。

應(yīng)用利奈唑胺1200 mg?d-1,靜脈滴注,連續(xù)應(yīng)用7 d到達(dá)臨床治愈,或者細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)連續(xù)2次未培養(yǎng)出相關(guān)細(xì)菌為治愈。患者的危重程度采用APCHEⅡ評(píng)分評(píng)估,觀(guān)察記錄用藥過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng),按照與用藥是否相關(guān),按肯定相關(guān)、很可能相關(guān)、可能相關(guān)、可能無(wú)關(guān)、無(wú)關(guān)進(jìn)行評(píng)價(jià),以前三者計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

療效判斷按衛(wèi)生部藥政局1998年頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》,抗菌藥物臨床療效分級(jí)為：痊愈、顯效、進(jìn)步和無(wú)效4級(jí)。細(xì)菌學(xué)療效按細(xì)菌清除(治療后無(wú)致病菌生長(zhǎng))、未清除(治療后原致病菌仍存在)來(lái)評(píng)定。

采用SPSS 10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本情況 APACHE-II評(píng)分平均為19分(8～52分),其中出現(xiàn)嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克患者占80%,住院天數(shù)平均為40 d(9～94 d)。患者基礎(chǔ)病情況如下：糖尿病7例,心功能不全2例,慢性肝硬化2例,慢性腎功能不全1例,慢性阻塞性肺病3例,重癥胰腺炎2例,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1例,感染性心內(nèi)膜炎1例,糖尿病足壞疽1例,心肺復(fù)蘇術(shù)2例,重度顱腦損傷1例,全身多發(fā)性骨折1例,急性腎功能不全2例。患者中80.7%使用呼吸機(jī),88.4%留置尿管,92.3%留置中心靜脈導(dǎo)管,11%用免疫抑制劑。

感染部位：肺部 16例,尿路 1例,血液 4例,皮膚5例,心瓣膜3例。其中有2例燒傷患者同時(shí)存在肺部和皮膚感染,1例糖尿病患者同時(shí)存在肺部和足壞疽處感染。

2.2 細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏 MRSA 15例,表皮葡萄球菌5例,腸球菌3例,溶血葡萄球菌 2例,肺炎鏈球菌1例,均對(duì)萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺敏感。對(duì)喹諾酮類(lèi)、苯唑西林、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、利福平耐藥。

2.3 治療效果 臨床治愈15例,顯效4例,進(jìn)步3例,無(wú)效4例,其中有1例患者入院后48 h因多器官功能衰竭死亡。總有效率為73.07%,細(xì)菌清除率為81.4%

2.4 不良反應(yīng) 血肌酐上升1例,停藥后血肌酐逐漸恢復(fù)正常。有1例患者治療前血肌酐149 μ mol/L,用藥后患者血肌酐逐漸下降至恢復(fù)正常。血小板下降1例,停藥后血小板計(jì)數(shù)逐漸穩(wěn)定,未再出現(xiàn)下降。發(fā)生胃腸道反應(yīng)2例,表現(xiàn)為惡心,予對(duì)癥處理后癥狀消失。不良反應(yīng)總發(fā)生率為15.38%。

3 討 論

危重患者常合并有多種器官功能損害,全身免疫功能紊亂,侵入性操作多,正常生理結(jié)構(gòu)破壞,多重耐藥菌、廣譜耐藥菌感染的發(fā)生率高。近幾年來(lái),各種大規(guī)模臨床試驗(yàn)顯示,其革蘭陽(yáng)性球菌感染率逐年升高,MRSA感染所占的比例明顯增大,并出現(xiàn)了耐萬(wàn)古霉素的金黃色葡萄球菌。如何控制日益嚴(yán)重的細(xì)菌感染,是許多從事重癥醫(yī)學(xué)治療工作的醫(yī)務(wù)人員面臨的新課題。

利奈唑胺是第一個(gè)由美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)于2000年批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的噁唑脘類(lèi)藥物,利奈唑胺為細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑,作用于細(xì)菌50S核糖體亞單位,抑制mRNA與核糖體連接,阻止70S起始復(fù)合物的形成,從而抑制了細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抗菌作用。利奈唑胺的作用部位和方式與其他抗生素不同,目前尚未發(fā)現(xiàn)其與其他藥物有交叉耐藥現(xiàn)象,對(duì)絕大多數(shù)的革蘭陽(yáng)性球菌抗菌效果明顯,其不經(jīng)過(guò)P450酶代謝,對(duì)P450同工酶1A2、2C9 、2D6 、2E1 及 3A4 均無(wú)抑制作用 ,藥物間相互作用的發(fā)生率極低,且經(jīng)肝、腎雙通道排泄,在腎功能不全及老年人中應(yīng)用無(wú)需調(diào)整劑量。Jones等[1]分析來(lái)自16個(gè)國(guó)家的4216株革蘭陽(yáng)性球菌對(duì)不同抗菌藥物的藥敏情況,發(fā)現(xiàn)利奈唑胺可對(duì)99%～100%的菌株產(chǎn)生抑制作用,而且其抗菌活性近似萬(wàn)古霉素。鄭建銘等[2]總結(jié)了利奈唑胺抗陽(yáng)性球菌的治療作用,提示其治療感染性心內(nèi)膜炎、骨和關(guān)節(jié)感染、肺炎、敗血癥或皮膚軟組織感染均有較良好的療效。Wunderink等[3]分析了院內(nèi)感染MRSA肺炎患者,發(fā)現(xiàn)利奈唑胺與萬(wàn)古霉素的臨床治愈率分別為59%和35.5%(P＜0.01)和患者存活率分別為85%和67%(P=0.05),認(rèn)為與利奈唑胺療效好與其有更好的組織穿透性和肺組織內(nèi)更高的藥物濃度的有關(guān)。本研究結(jié)果顯示在治療重癥患者的革蘭陽(yáng)性球菌感染中,利奈唑胺總的有效率達(dá)到73.07%,細(xì)菌清除率達(dá)到81.4%,提示其治療重癥患者的革蘭陽(yáng)性球菌感染有較優(yōu)的療效,可應(yīng)用于重癥患者革蘭陽(yáng)性球菌感染治療。

感染的老年重癥患者較易出現(xiàn)肝、腎功能損害。因利奈唑胺的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),其在老年和合并有肝腎功能不全的患者,常不需調(diào)整劑量。利奈唑胺引起的不良反應(yīng),文獻(xiàn)報(bào)道不一,有報(bào)告用利奈唑胺治療2046例患者,常見(jiàn)不良反應(yīng)是腹瀉(4.3%)、惡心(3.4%)和頭痛(2.2%),常為一過(guò)性。但Bishop等研究發(fā)現(xiàn),利奈唑胺的不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)到64%(28/44),其中血小板減少 29.5%、貧血15.9%、胃腸道反應(yīng)27.3%、周?chē)窠?jīng)病變2.3%、血清素綜合征2.3%。此外還發(fā)現(xiàn)有5-羥色胺綜合征、乳酸性酸中毒、視力損害(如視敏度改變、色覺(jué)改變、視力模糊或視野缺損等)。在本研究中,出現(xiàn)血小板下降 1例,胃腸道反應(yīng)2例,腹瀉1例,停藥后癥狀消失,并未出現(xiàn)骨髓抑制、肌酐上升等不良反應(yīng),還觀(guān)察到有1例患者在用利奈唑胺控制感染后,原先升高的肌酐逐漸下降恢復(fù)至正常。本研究中并未發(fā)現(xiàn)患者有嚴(yán)重不良反應(yīng),考慮可能與用藥時(shí)間短,病例數(shù)較少等因素有關(guān)。

總之,利奈唑胺治療重癥患者革蘭陽(yáng)性球菌感染的療效確切,引起的不良反應(yīng)較少,但是現(xiàn)已出現(xiàn)了對(duì)其耐藥的細(xì)菌,如何應(yīng)用好利奈唑胺仍是以后面對(duì)的臨床課題之一。

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