胰腺再生相關機制的研究進展

黃麗 王興鵬

胰腺再生相關機制的研究進展

黃麗 王興鵬

胰腺是一個重要的內外分泌混合腺，其病理變化與生命息息相關。胰腺病變后可能會損傷其功能，導致生活質量下降，故胰腺功能的修復日益受到重視。成體胰腺通常被認為是一個細胞更新緩慢、再生能力低下的器官，關于胰腺再生的研究目前尚處于起步階段，具體機制知之甚少。本文對近年來胰腺再生相關機制的研究進展做一綜述。

一、胰腺再生相關因子

胰腺組織修復受到許多生長因子的調控，包括角質細胞生長因子(keratinocyte growth factor, KGF)、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor, FGF)、表皮細胞生長因子(epidermal growth factor, EGF)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors, IGF-1)、肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor, HGF)、再生蛋白(regeneration, Reg)、胰島再生相關蛋白 (islet neogenesis-associated protein , INGAP)等。

Uzan等[1]應用BrdU標記法檢測胰腺導管細胞增殖情況，發現KGF通過激活ERK1/2促進導管細胞有絲分裂。同時，KGF直接導致一些導管細胞表達胰腺十二指腸同源盒-1(pancreatic and duodenal homeobox gene 1，Pdx1)進而促進β細胞再生。Yan等[2]早期外源性給予急性水腫性胰腺炎大鼠FGF，可使腺泡細胞的DNA合成增加，促進胰腺腺泡再生，加速受損組織的整合，阻止急性胰腺炎(AP)的進展。Tomaszewska等[3]研究發現，在缺血再灌注誘導的AP模型，外源性給予EGF后，胰腺炎癥反應減輕，促進胰腺的修復和再生過程。Lee等[4]報道，EGF可促進胰島素分泌及胰腺β細胞再生。

Menke等[5]報道，雨蛙素誘導的的AP大鼠的胰腺組織中HGF及其受體c-Met mRNA和蛋白水平均較正常時為高，并隨著炎癥的減退而逐漸恢復至正常水平，其表達水平與胰腺損傷程度呈正相關，認為HGF是通過與其特異性膜受體c-Met結合在組織器官損傷后的再生中發揮重要作用。Warzecha等[6]在相同的模型中發現，應用外源性重組人HGF可減輕胰腺損傷，加速胰腺結構和功能的恢復，其機制可能為抑制炎癥，改善胰腺血流，促進腺泡細胞的凋亡。

Bluth等[7]應用3%牛黃膽酸鈉逆行胰管內注射誘導大鼠AP，結果顯示胰腺腺泡及胰管細胞的Reg-1蛋白表達增加；同時，胰管、胰島、腺泡細胞的Reg-1受體表達增加三倍。 Viterbo等[8]的研究顯示，胰管內注射抗Reg-1抗體可加重牛黃膽酸鈉誘導的急性胰腺炎，提示Reg家族在AP發病中起保護作用。INGAP為β細胞再生的啟動子，它可促進小鼠、大鼠、倉鼠和狗的胰島β細胞數量增加。人類的臨床試驗[9]也證實INGAP為促進胰島再生的主要因子，可用于治療糖尿病。

二、胰腺再生相關通路

Notch通路[10]在胰腺再生過程中重新激活。通過化學或遺傳學方法使大鼠Notch通路失活將導致其胰腺外分泌發育受損。Fendrich等[11]報道，Hedgehog(Hh)信號轉導在正常胰腺成熟組織中無表達或僅低表達，在大鼠胰腺外分泌再生時表達。雨蛙肽注射誘導AP后，胰腺腺泡細胞的Hh信號通路被激活，待細胞再生后，Hh通路的組成成分表達恢復至正常水平。此外，Fendrich等[11]報道在外分泌胰腺再生時Hh信號通路對于胰腺內兼性前體細胞的激活是必要的。Watanabe等[12]發現磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號通路在胰管細胞分化成胰島細胞中起重要作用。

三、胰腺再生相關轉錄因子

腺泡特異性的基因表達需要胰腺轉錄因子1α(Ptf1α)，P48是Ptf1α中唯一與腺泡基因調節及胰腺腫瘤相關的成分。Molero等[13]報道，Ptf1α/P48在AP誘發6 h后顯著下降，在24 h后開始持續上升，第6天時恢復正常水平。若損傷后不能重新表達Ptf1α/P48，則會阻止腺泡細胞分化及胰腺再生。

四、胰腺干細胞

胰島細胞的缺陷或缺乏導致的1型或2型糖尿病是影響人類健康的重大疾病之一。有研究發現[14]利用干細胞作為移植的供體治療糖尿病已成為可能。目前已知，胰腺干細胞有三種來源，分別是胚胎源性干細胞、胰源性胰腺干細胞、非胰源性胰腺干細胞。其中，因胰源性胰腺干細胞分化生成目標細胞的生物學步驟較短，無免疫排斥反應，且不存在倫理學問題，最近以胰源性胰腺干細胞研究最為火熱。β細胞再生有兩種說法，其一可能來源于位于胰島內的兼性前體細胞(一種成熟的細胞類型，在面對損傷時，可獲得前體細胞的特性)，其二來源于位于胰管內的前體細胞。前者通過去分化、增殖、重分化，形成新生胰島；后者通過分化形成胰島細胞。世系追蹤技術顯示胰管細胞作為前體細胞，促進出生后小鼠胰島正常生長及胰腺受損后胰島再生[15]。

五、胰島移植

Jung等[16]報道，切除小鼠70%的胰腺組織后出現血糖升高及體重下降，給予同源性的胰島移植后血糖恢復正常，體重開始進行性增加，術后第10天，殘余胰腺中β細胞數量及胰島素水平在胰島移植組中明顯增加，說明移植的胰島可促進內源性的β細胞再生。

六、前景和展望

關于胰腺再生的研究目前尚處于探索階段，胰腺再生醫學的研究對胰腺疾病如胰腺炎、胰腺癌和糖尿病具有重要的意義。闡明胰腺再生的分子機制，將為胰腺疾病的治療提供新的思路。

[1] Uzan B,Figeac F,Portha B,et al.Mechanisms of KGF mediated signaling in pancreatic duct cell proliferation and differentiation.PLoS One,2009,4:e4734.

[2] Yan Q,Yao X,Dai LC,et al.Effect of early administration of exogenous basic fibroblast growth factor on acute edematous pancreatitis in rats.World J Gastroenterol,2006,12:3060-3064.

[3] Tomaszewska R,Dembiflski A,Warzecha Z,et al．The influence of epidermal growth factor on the course of ischemia-reperfusion induced pancreatitis in rats.J Physio1 Pharmacol,2002,53:183-198.

[4] Lee HY,Yea K,Kim J,et al.Epidermal growth factor increases insulin secretion and lowers blood glucose in diabetic mice.J Cell Mol Med,2008,12:1593-1604.

[5] Menke A,Yamaguchi H,Giehl K,et al.Hepatocyte growth factor and fibroblast growth factor 2 are overexpressed after cerulein-induced acute pancreatitis.Pancreas,1999,18:28-33.

[6] Warzecha Z,Dembiński A,Ceranowicz P,et al.Inhibition of cyclooxygenase-2 reduces the protective effect of hepatocyte growth factor in experimental pancreatitis.Eur J Pharmacol,2004,486:107-119.

[7] Bluth MH,Patel SA,Okamoto H,et al.Pancreatic regenerating protein (regI) and reg I receptor mRNA are upregulated in rat pancreas after induction of acute pancreatitis.World J Gastroenterol,2006, 12:4511-4516.

[8] Viterbo D,Callender GE,DiMaio T,et al.Administration of anti-Reg I and anti-PAPII antibodies worsens pancreatitis. JOP,2009,10:15-23.

[9] Pittenger GL,Taylor-Fishwick D,Vinik AI.The role of islet neogeneis-associated protein(INGAP) in pancreatic islet neogenesis.Curr Protein Pept Sci, 2009,10:37-45.

[10] Notch JT,Lubeseder-Martellato C,Lee M,et al.Notch signaling is required for exocrine regeneration after acute pancreatitis.Gastroenterology,2008,134:544-555.

[11] Fendrich V,Esni F,Garay MV,et al.Hedgehog signaling is required for effective regenerationof exocrine pancreas.Gastroenterology,2008,135:621-631.

[12] Watanabe H,Saito H,Ueda J,et al.Regulation of pancreatic duct cell differentiation by phosphatidylinositol-3 kinase.Biochem Biophys Res Commun,2008,370:33-37.

[13] Molero X,Adell T,Skoudy A,et al.Pancreas transcription factor 1 alpha expression is regulated in pancreatitis.Eur J Invest,2007,37:791-801.

[14] 趙德明，張樺，陳宏，等．三種不同免疫抑制劑對胰島細胞功能的影響.第一軍醫大學學報,2003,23:151-152.

[15] Xia B,Zhan XR,Yi R,et al.Can pancreatic duct-derived progenitors be a source of islet regeneration?Biochem Biophys Res Commun,2009,383:383-385.

[16] Jung HS,Ahn YR,Oh SH,et al.Enhancement of beta-cell regeneration by islet transplantation after partial pancreatectomy in mice.Transplantation,2009,88:354-359.

2009-09-28)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.04.028

200080 上海，上海交通大學附屬第一人民醫院消化內科(黃麗、王興鵬)；同濟大學附屬第十人民醫院消化內科(王興鵬)