谷氨酰胺顆粒對化療致腸道損傷的預防作用

蔡文蘭

化療是消化道腫瘤治療的重要組成部分，能殺滅手術后殘留在機體內的腫瘤細胞，改善預后，提高生存質量和生存率，但化療后的不良反應也較多，其中胃腸道反應和骨髓抑制是其主要的不良反應。如何預防和減輕這些不良反應是目前研究的熱點。5-FU聯合運用CF是胃腸道腫瘤最常用的化療方案，但常引起腸道損害、腸功能障礙，隨著對谷氨酰胺的深入研究，在動物實驗和臨床上均發現谷氨酰胺在保護腸道功能方面具有重要作用。

1 對象和方法

選擇湖南省建筑第六工程有限公司建設醫院外科2003～2008年期間收治的符合入選標準和排除標準的胃腸腫瘤術后病人40例，其中男21例，女19例，年齡范圍32～70歲，胃癌9例，結腸癌18例，直腸癌13例，先按手術方式分層，然后再在各層內用簡單隨機化方法分成治療組20例和對照組20例，治療組化療同時口服谷氨酰胺顆粒，對照組僅給予化療，兩組均進普通飲食，化療期間出現的不良反應予以對癥處理而緩解。

胃腸腫瘤患者手術后傷口己拆線，恢復口服飲食，化療方案為5-FU+CF：CF0.2g加入5％GS250m l中靜脈滴注，2h內完成，每天1次，CF滴注完后再滴注5-FU；5-FU 450m g/m2加入5％GS500m L中靜脈滴注6～8h滴注完成，每天1次，均連續5d。治療組病人化療當天同時口服谷氨酰胺顆粒l0g/次，3次/d，溫開水溶解后10m in內服完，連續7d。

根據文獻[1]中方法觀察血漿中谷氨酰胺濃度。分別在電子分析天平上稱取標準純谷氨酰胺0.0095g、0.0076g、0.0057g、0.0038g、0.0019g分別加入50m l超純水即成1300μmo1/L、1040μmo1/L、780μmo1/L、520μmo1/L、260μmo1/L等5種不同濃度谷氨酰胺標準液，再把260μmo1/L谷氨酰胺標準液稀釋1倍即成130μmo1/L谷氨酰胺標準液（在測量前臨時配制，以免谷氨酰胺分解）。所有數據用SPSS11.5軟件包進行統計學分析。各組數據所得結果用（x±s）表示，采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

對照組化療后血漿中谷氨酰胺濃度較化療前降低，有非常顯著的統計學差異（P＜0.01）；治療組化療后血漿中谷氨酰胺濃度較化療前升高，有顯著的統計學差異（P＜0.05）；治療組口服谷氨酰胺顆粒后血漿中谷氨酰胺濃度較對照組明顯升高，有非常顯著的統計學差異（P＜0.01）。結果見表1。

對照組化療后尿中乳果糖/甘露醇（L/M）比值較化療前升高，有顯著的統計學差異（P＜0.05）；治療組化療后尿中L/M比值較化療前明顯降低，有非常顯著的統計學差異（P＜0.01）；治療組化療后尿中L/M比值較對照組明顯降低，有非常顯著的統計學差異（P＜0.01）。結果見表2。

對照組化療后白細胞計數較化療前明顯降低，有顯著的統計學差異（P＜0.05）；對照組化療后ALT較化療前明顯升高，有顯著的統計學差異（P＜0.05）。結果見表3。

表1 兩組病例化療前后血漿谷氨酰胺濃度比較（μmo1/L）

表2 兩組病例化療前后尿中乳果糖/甘露醇比值

表3 兩組病例化療前后部分毒性反應比較

3 討論

3.1 口服谷氨酰胺顆粒后能有效提高血漿中谷氨酰胺濃度口服谷氨酰胺顆粒以后，人小腸上皮通過頂膜上的鈉依賴性谷氨酰胺載體攝取腸腔內谷氨酰胺，腸腔中存在谷氨酰胺和谷氨酸時，腸道從血液中攝取谷氨酰胺的量就減少，血漿中谷氨酰胺濃度相應增高，谷氨酰胺比葡萄糖更適合于小腸代謝。Erick Valencia等[1]證實口服谷氨酰胺顆粒10d后血漿中谷氨酰胺濃度增加20％，認為口服谷氨酰胺能夠提高血漿中谷氨酰胺水平。Peng等[2]報道認為，嚴重燒傷患者口服谷氨酸胺顆粒14d后血漿中谷氨酰胺濃度較未服谷氨酰胺組明顯升高。本文治療組化療后血漿中谷氨酰胺濃度較化療前明顯增高，我們認為口服谷氨酰胺顆粒能經腸道吸收，提高血漿中谷氨酰胺濃度。治療組與對照組比較有顯著差異，但治療組血漿中谷氨酰胺濃度增加幅度較文獻報道要低，可能原因是在這次實驗中只口服谷氨酰胺顆粒7d，時間較文獻報道短，化療期間有些患者有惡心、嘔吐、食欲減退，腸道因手術、化療而導致吸收功能減退，從而減少了從腸道攝取谷氨酰胺的量，而且還要抵消術前腫瘤、化療對谷氨酰胺的過度消耗。

3.2 化療和創傷導致血漿中谷氨酰胺濃度降低和腸道功能損害 本文治療組和對照組患者化療前血漿中谷氨酰胺濃度均較正常人偏低，我們認為胃腸道手術使患者機體的靜息能量消耗增加，對糖的利用率下降，蛋白分解代謝大于合成代謝，出現負氮平衡，谷氨酰胺作為機體中最為豐富的游離氨基酸不僅是細胞的燃料，也是細胞增殖時核酸合成的底物，被大量消耗；胃腸腫瘤術前需要流質、術后需要禁食，因此患者飲食中谷氨酰胺補充不足；動物實驗證實荷瘤狀態下大鼠谷氨酰胺代謝產物明顯增加，血漿和肌肉中谷氨酰胺濃度降低。本文對照組化療后血漿中谷氨酰胺濃度較化療前明顯降低，表明化療對機體也是一種創傷。化療前兩組患者尿中乳果糖/甘露醇比值較正常國人尿中乳果糖/甘露醇比值（0.028±0.01）增高，說明手術創傷己經損害了腸道功能，可能機理是：（1）手術使腸粘膜的一氧化氮（Nitrogen monox ide，NO）產物增加導致腸上皮細胞氧化而損害；（2）手術激活小腸上皮細胞（包括線粒體和細胞質內）蛋白酶，使腸道刷狀緣粘膜的結構和功能改變，導致脂質組成和糖類轉運改變；（3）術后禁食導致腸粘膜損害。對照組化療后尿中L/M比值較化療前明顯增高，腸道通透性顯著增加，可能與5-FU+CF減少細胞和細胞基質的交互作用，促成一氧化氮過分表達引起腸壁粘膜損傷有關。

3.3 谷氨酰胺對胃腸腫瘤術后化療的其它毒副反應無明顯作用 本文發現治療組化療后ALT較化療前稍增高，但統計學上無顯著差異；對照組化療后ALT較化療前增高，有顯著差異；治療組與對照組之間無顯著差異，但所有患者ALT指標均在正常范圍內。治療組和對照組化療后白細胞計數、血小板計數均較化療前降低，只有對照組白細胞化療前后統計學上有顯著差異，治療組和對照組之間無明顯差異。兩組的Bun、口腔粘膜炎評分無明顯差異。可能原因是本實驗只觀察了胃腸腫瘤術后一個周期的化療、化療藥物劑量較小，故化療引起的毒副作用發生率較文獻報道的偏低[3]。但從兩組反映化療前后毒副作用的數據變化趨勢來看，谷氨酰胺對化療引起的毒副作用還是有一定的保護作用，隨著化療周期、化療藥物劑量和種類、谷氨酰胺補充時間的增加，作用可能會更加明顯。本文所觀察的病例中有個別患者服用安凱舒后感惡心、陣發性腹部不適，不需要特殊處理而自行緩解。

4 結論

口服谷氨酰胺能明顯提高胃腸腫瘤術后化療患者血漿中谷氨酰胺濃度。口服谷氨酰胺能夠預防胃腸腫瘤患者術后化療所致的腸道功能損害。

[1]劉放南,黎介壽,陳永明,等.高效液相色譜法檢測小腸移植病人輸注谷氨酰胺的效果[J].色譜,1997,15（5）：445-447.

[2]Xi Peng,Hong Yan,Zhongyi You,et al.Effects of enteral supplementation with glutamine granules on intestinal mucosal barrier function in severe burned patients[J].Burns,2004,30（2）：135-139.

[3]Wasa M,Wang H S,Shimizu Y,et al.Glutamine stimulates amino acid transport during ischemia-reperfusion in human intestinal epithelial cell[J]. Journal of surgical Research,2003,114（2）：257-25.

[4]C.Twelves.Capecitabine as first-line treatment in colorectal cancer pooled data from two large,phase III trials s[J].European Journal of Cancer 2002,38：15-20.