2型糖尿病患者血清IGF-1、TNF-α與視網(wǎng)膜病變的關(guān)系

楊士桂，盧學(xué)勉，葉成夫，陳良苗

（溫州醫(yī)學(xué)院 附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江 瑞安 325200）

2型糖尿病患者血清IGF-1、TNF-α與視網(wǎng)膜病變的關(guān)系

Effect of Insulin-like Growth Factor-1and Tumor Necrosis Factor-α in Serum on Diabetic Retinopathy in Patients with Type 2Diabetes

楊士桂，盧學(xué)勉，葉成夫，陳良苗

（溫州醫(yī)學(xué)院 附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江 瑞安 325200）

探討胰島素樣生長(zhǎng)因-1（IGF-1）與腫瘤壞死因子（TNF-α）在2型糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）發(fā)病中的作用。

糖尿病性視網(wǎng)膜病變；胰島素樣生長(zhǎng)因子-1；腫瘤壞死因子-α

糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量的常見(jiàn)糖尿病微血管并發(fā)癥。DR在病理學(xué)上屬于一種細(xì)胞增殖性疾病，其發(fā)生、發(fā)展與細(xì)胞增殖的調(diào)控失常有關(guān)，細(xì)胞因子在細(xì)胞增殖的調(diào)控中起著重要的作用，他們可能參與視網(wǎng)膜增殖病變的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離，視力喪失。該病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。國(guó)外有報(bào)道［1］，DR患者血清 IGF-1、TNF-α 水平升高，且與疾病嚴(yán)重程度呈相關(guān)性，并在DR的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

目前國(guó)內(nèi)對(duì)于IGF-1、TNF-α與DR的關(guān)系研究較少且結(jié)果不盡一致，本文旨在對(duì)此方面研究做一補(bǔ)充。

1 材料與方法

1.1 資料 正常對(duì)照組（CG），2009年7月至2010年7月來(lái)自本院健康體檢中心，無(wú)糖尿病、高血壓及其他慢性疾病。血糖、尿糖正常，雙眼散瞳檢查眼底正常。共30例，男14例、女16例，年齡57.5±8.2歲。糖尿病組為2009年7月至2010年7月本院內(nèi)分泌科住院患者，均符合1998年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，共92例。DR診斷按全國(guó)眼底病協(xié)作組制定的糖尿病性視網(wǎng)膜病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。根據(jù)眼底檢查及眼底血管造影將患者分為 3組：（1）無(wú)視網(wǎng)膜病變組（NDR）32例，男 15例、女17例，年齡53.4±8.3歲，病程1～5年；（2）單純性視網(wǎng)膜病變組（BDR）35例，男 15例、女 20例，年齡 60.5±9.7歲，病程2～12年；（3）增殖性視網(wǎng)膜病變組（PDR）25例，男 12例、女13例，年齡59.6±10.6歲，病程6～21年。所有患者均口服降糖藥物控制血糖，并排除嚴(yán)重心、肝、腦、肺疾患及慢性消耗性疾病。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集 禁食12h，晨起測(cè)空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（Hb A1c）及C肽、胰島素水平，取血清（>5m L）放入-86℃冰箱保存，待測(cè)血清IGF-1、TNF-α濃度。

1.2.2 測(cè)定方法 用酶聯(lián)免疫吸附法和放射免疫吸附法測(cè)定血清中IGF-1、TNF-α濃度，人IGF-1ELISA試劑盒購(gòu)自上海長(zhǎng)風(fēng)生物技術(shù)有限公司，人TNF-α試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司。嚴(yán)格按試劑盒的要求步驟進(jìn)行操作。1.2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)研究結(jié)果及數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。數(shù)據(jù)均采用±s表示。IGF-1或TNF-α各自在不同組間的結(jié)果比較采用方差分析，相關(guān)系數(shù)用r值表示。P<0.05被認(rèn)為統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異。

2 結(jié)果

血清IGF-1和TNF-α水平：糖尿病患者與健康對(duì)照組比較存在顯著性差異（P<0.05）；BDR、PDR組顯著高于NDR組（P<0.05）；PDR組顯著高于BDR組（P<0.05）；見(jiàn)表1。糖尿病性視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度與血清IGF-1濃度（r=0.582，P<0.05）及 TNF-α 濃度均呈正相關(guān)（r=0.616，P<0.05）。

表1 PDR組、BDR組、NDR組與對(duì)照組血清IGF-1（n g/mL）和TNF-α（p g/mL）水平比較（±s）

表1 PDR組、BDR組、NDR組與對(duì)照組血清IGF-1（n g/mL）和TNF-α（p g/mL）水平比較（±s）

注：1）無(wú)視網(wǎng)膜病變組與對(duì)照組比較（P<0.05）；2）單純性視網(wǎng)膜病變組與無(wú)視網(wǎng)膜病變組比較（P<0.05）；3）增殖性視網(wǎng)膜病變組與單純性視網(wǎng)膜病變組比較（P<0.05）.

組別 n IGF-1（ng/mL） TNF-α（pg/mL）對(duì)照組 30 16.606±1.06472 33.1963±5.84489NDR 32 17.6625±1.215691） 36.3113±6.681391）BDR 35 18.7002±1.98892） 39.3280±6.315402）PDR 25 20.8625±3.554343） 43.5248±5.372313）

3 討論

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，隨著糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的出現(xiàn)與加重，血清TNF-α和IGF-1逐漸升高，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異及明顯正相關(guān)。TNF-α廣泛分布于DR血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，可直接損害血視網(wǎng)膜屏障，通過(guò)核因子（NF-κB）途徑的激活刺激人視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞引起明顯的細(xì)胞間黏附分子和血管細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，提高視網(wǎng)膜血管通透性，使血清蛋白持續(xù)滲漏于血管外，導(dǎo)致玻璃體視網(wǎng)膜血清蛋白含量升高［3，4］。Ya g a l等［1］研究發(fā)現(xiàn) TNF-α 可誘導(dǎo)視網(wǎng)膜微血管細(xì)胞的凋亡，通過(guò)抑制TNF-α可抑制細(xì)胞間粘附分子1水平和NF-κB活性，減少微血管細(xì)胞凋亡。我們可以進(jìn)一步研究探索以TNF-α作為靶因子抑制其在血中濃度以達(dá)到早期防治糖尿病視網(wǎng)膜病變。IGF-1是結(jié)構(gòu)上類似胰島素的多肽，具有促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)及促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖的作用。Va s s i l i k［5］等在老鼠身上試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IGF-1直接參與糖尿病性視網(wǎng)膜病變的病理生理學(xué)過(guò)程，增加VEGF的表達(dá)使JNK和AKT的活性上調(diào)，在DR早期過(guò)程中發(fā)生作用。血清IGF-1水平升高導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變的可能機(jī)制為促進(jìn)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及周細(xì)胞合成NDA能力增加［6］從而引起視網(wǎng)膜血管增殖，誘發(fā)新生血管形成。激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，誘導(dǎo)觸發(fā)視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血視網(wǎng)膜屏障的崩潰。在DR形成和發(fā)展過(guò)程中IGF-1與TNF-α之間可能存在相互協(xié)同作用。若能從m RNA及蛋白質(zhì)水平進(jìn)一步研究二者與糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生的關(guān)系，會(huì)更有意義。

［1］Yagal Behl，Padmaja Krothapalli，Tesfahun Desta，et al.Diabe tes-Enhanced Tumor Necrosis Factor-αProduction Promotes Apoptosis and the loss of Retinal Microvascular Cells in Type 1and Type 2Modlels of Diabetic Retinopathy Am ［J］.JPathol，2008，172（2）：1411-1418.

［2］全國(guó)眼底病協(xié)作組.糖尿病視網(wǎng)膜病變分期標(biāo)準(zhǔn)［J］.中華眼科雜志，1985，21（2）：15-25.

［3］張小玲，孫文濤.糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者房水中VEGF與IGF-1測(cè)定及分析［J］.Int JOphthalmol，2008，8（5）：951-957.

［4］吳波、韓萍等2型糖尿病患者血清IGF-1、TNF-α與視網(wǎng)膜病變的關(guān)系［J］.中國(guó)免疫學(xué)雜志，2005，21（6）：123-126

［5］ Vassiliki Poulaki，Antonia M.Joussen，et al.Insulin-Like Growth Factor-1plays a pathogenetic Role in Diabetic Retinopathy［J］.Am JPathol，2004，165（1）：457-469.

［6］ Li-ping Yang，Hui-li Sun，Le-meng Wu，xiu-juan guo，Hong-ling Dou，Mark O.M.Tso，Lin Zhao，and Shun-min Li Invest［J］.Ophthalmol.Vis.Sci，May 2009，50，（2）：2319-2327.

（編輯 孫憲民，英文編輯 陳 姜）

R587.1；R774.1

A

0258-4646（2010）11-0975-02

楊士桂（1977-），男，本科，主治醫(yī)師.E-mail：yangshigui1219@sina.com

2010-08-10