血清乳酸脫氫酶及其同工酶在復治多發性骨髓瘤中的臨床意義

林娜，于錦香，李艷，高峰，王柏勛

（中國醫科大學 附屬第一醫院血液內科，沈陽 110001）

血清乳酸脫氫酶及其同工酶在復治多發性骨髓瘤中的臨床意義

林娜，于錦香，李艷，高峰，王柏勛

（中國醫科大學 附屬第一醫院血液內科，沈陽 110001）

目的 研究血清乳酸脫氫酶（LDH）及其同工酶，M，H亞單位值在復治多發性骨髓瘤（MM）中的臨床意義。方法 收集復治多發性骨髓瘤患者141例隨訪資料，分析LDH及其同工酶、亞單位與DS分期、ISS分期、肌酐、骨髓漿細胞數，免疫球蛋白，β2微球蛋白等的關系。結果 血清總LDH與DS分期、ISS分期均未見顯著聯系。LDH1百分比與ISS分期呈顯著負相關（P<0.01），LDH4百分比與ISS分期呈顯著正相關（P<0.05）。骨髓瘤腎病腎功能不全患者LDH值及LDH4絕對值，H亞單位值與肌酐呈顯著正相關（P<0.05）。LDH5百分比及絕對值與骨髓漿細胞數呈顯著負相關（P<0.01，P<0.05）。結論 對于復治復發性骨髓瘤患者，血清LDH同工酶與ISS分期及腎功損害的程度密切相關，LDH同工酶測定比總LDH活性更具有臨床價值。

乳酸脫氫酶；同工酶；多發性骨髓瘤

乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）是一種糖酵解酶，催化乳酸至丙酮酸的可逆性轉換，廣泛分布于各種組織及人體腫瘤組織。LDH為四聚體，由M型和H型兩種亞基組成，根據其亞基組成及電泳結果分 5個亞型：LDH1（H4），LDH2（H3M），LDH3（H2M2），LDH4（HM3），LDH5（M4）。M型催化丙酮酸轉化為乳酸，進行無氧酵解，主要存在于經常供氧不足的組織如肌肉；H型催化乳酸轉化為丙酮酸，進入三羧酸循環，主要存在于供氧豐富的組織如心臟。因此，在缺氧、貧血等情況下及多種惡性腫瘤中，常伴有M型比例的升高和LDH5的升高［1，2］。而LDH在腎臟中含量極為豐富，因此在腎臟疾病中也多伴有LDH及其同工酶譜的改變［3］。

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種難治的B細胞惡性克隆性疾病。90%以上患者在病程中出現程度不一的貧血，腎臟病變也是該病常見且具特征性的臨床表現［4］，因此推測MM患者可能會伴有LDH及其同工酶譜的改變。

LDH目前已經作為MM國際預后評價的重要指標之一。但對于LDH同工酶在MM中的意義，尚缺乏大樣本的研究，尤其是對LDH在MM患者治療過程中，即對復治患者的臨床意義，尚未見報道。本文針對復治的141例MM患者隨訪資料進行分析，以期揭示LDH及其同工酶百分比、絕對值及M亞單位，H亞單位值的臨床意義。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2001年5月至2008年10月，于中國醫科大學附屬第一醫院就診的復治多發性骨髓瘤患者141例隨訪資料，其中男65例，女76例；年齡42～79歲，平均年齡男（60±10.9）歲，女（59±7.9）歲。IgG型75例，IgA型22例，輕鏈型及其他或未分類的44例。診斷標準按張之南主編《血液病診斷及療效標準》［5］。根據臨床資料，按照 DS（Durie-Salmon）分期法［6］，ISS（International Staging System）分期法［7］進行臨床分期。

1.2 檢測指標及方法

清晨空腹抽靜脈血，常規處理，待測。LDH同工酶，免疫固定電泳采用美國HELENA型全自動電泳儀，LDH、血清鈣（calcium，Ca）和肌酐（creatinine，Cr）、尿酸、白蛋白檢測用HITACHI日立7600全自動生化分析儀，免疫球蛋白、C反應蛋白（Creactive protein，CRP）采用 Beckman-Coulter Image雙光徑免疫濁度分析儀，β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2M）采用美國ABBOTTAXSYM全自動免疫分析儀，血紅蛋白采用XE-2100血液分析儀。

按常規取病人骨髓和周圍血制片，用瑞士吉姆薩染色，Olympus光學顯微鏡油鏡下分析漿細胞形態并計算骨髓漿細胞百分比（bone marrow plasma cell percentage，BMPC）。

1.3 統計學分析

相關性分析應用非參數統計Spearman檢驗，不同組別間的差異應用獨立樣本t檢驗。P<0.05為有統計學意義。本研究中，M，H亞單位值分別等于各同工酶絕對值乘以對應亞單位構成比之和，即M值=LDH1×0/4+LDH2×1/4+LDH3×2/4+LDH4×3/4+LDH5×4/4；H值=LDH1×4/4+LDH2×3/4+LDH3×2/4+LDH4×1/4+LDH5×0/4。

2 結果

2.1 LDH及同工酶、亞單位與ISS分期的關系

相關性分析顯示LDH1百分比與ISS分期呈顯著負相關（r=-0.294；P<0.01），LDH4百分比與 ISS分期呈顯著正相關（r=0.247；P<0.05）。

ISS各期LDH及其同工酶絕對值、百分比、亞單位情況如表1，2所示。Ⅰ期，Ⅱ期和Ⅲ期血清總LDH活性無顯著差異。與Ⅰ期相比，Ⅱ期的LDH1和LDH2百分比顯著下降，而LDH3和LDH4百分比顯著上升；Ⅲ期的LDH4百分比及絕對值均顯著增加。Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期中，Ⅱ期的LDH1、LDH2絕對值，H亞單位值顯著降低，與Ⅰ期和Ⅲ期相比，均有統計學意義。

表1復治多發性骨髓瘤患者ISS不同分期LDH值及其同工酶絕對值、亞單位值（±s）Ta b.1LDHa n d i t s i s o e n z y me v a l u e s，s u b u n i t s i n r e t r e a t e d p a t i e n t s w i t h mu l t i p l e my e l o ma d i v i d e d b y ISSs t a g i n g s y s t e m（±s）StagenLDH（U/L）LDH1（U/L）LDH2（U/L）LDH3（U/L）LDH4（U/L）LDH5（U/L）M-subunit（U/L）H-subunit（U/L）Ⅰ 26 172.2±52 41.0±16 58.5±16 38.8±12 16.3±6 17.7±7 63.9±20 108.3±34Ⅱ 31 165.8±61 30.5±121） 49.6±212） 37.5±18 17.5±12 20.0±15 64.3±36 90.8±382）Ⅲ 43 195.1±83 40.3±133） 66.0±324） 46.6±27 21.0±122） 21.8±10 77.3±36 118.3±504）1）P<0.01compared with group stage I；2）P<0.05compared with group stage I；3）P<0.01compared with group stageⅡ；4）P<0.05compared with group stageⅡ .

表2復治多發性骨髓瘤患者ISS不同分期LDH值及其同工酶百分比（±s）Ta b.2LDHa n d i t s i s o e n z y me p e r c e n t a g e i n r e t r e a t e d p a t i e n t s w i t h mu l t i p l e my e l o ma d i v i d e d b y ISSs t a g i n g s y s t e m（±s）Stage n LDH（U/L） LDH1% LDH2% LDH3% LDH4% LDH5%Ⅰ 26 172.2±52 23.6±4 34.2±3 22.5±2 9.3±2 10.5±3Ⅱ 31 165.8±61 20.5±41） 32.2±41） 24.1±31） 10.8±21） 12.4±5Ⅲ 43 195.1±83 21.5±5 33.3±4 23.2±3 10.6±22） 11.6±41）P<0.01compared with group stage I；2）P<0.05compared with group stage I.

2.2 LDH及同工酶、亞單位與DS分期的關系

相關性分析LDH及其同工酶百分比、絕對值、亞單位與DS分期間均未見顯著相關關系。

不同DS分期比較，LDH及其分數，M亞單位值，H亞單位值亦未見明顯差異（數據未列出）。

2.3 LDH及其同工酶、亞單位與血清肌酐（Cr）的關系

對于所有患者相關性分析顯示，LDH及同工酶、亞單位與血清Cr之間均未見顯著相關關系。

將患者分為腎功能不全組（Cr≥133μmol/L）和腎功能正常組（Cr<133μmol/L），對腎功能不全組患者（n=31）相關性分析顯示，LDH及 LDH1，2，3，4絕對值、H亞單位值均與血清Cr呈顯著正相關（P<0.05），但LDH同工酶百分比與血清Cr未見顯著相關關系（數據未列出）。

對血清肌酐（Cr）與ISS分期進行相關性分析顯示 Cr與 ISS分期顯著相關（r=0.539，P<0.001）。ISS分期Ⅲ期患者Cr均值為（248.4±153），與Ⅰ，Ⅱ期比較顯著升高（P<0.01）。Ⅰ，Ⅱ期Cr均值分別為（75.7±73），（82.6±55）。

2.4 LDH及其同工酶、亞單位與骨髓漿細胞百分比的關系

骨髓漿細胞百分比（BMPC）即骨髓原始、幼稚及成熟漿細胞百分比的總和，相關分析顯示，LDH5百分比（P<0.01）及絕對值（P<0.05）與骨髓漿細胞百分比均呈顯著負相關（數據未列出）。

2.5 LDH及其同工酶與其他預后指標的關系

LDH及其同工酶百分比與其他主要預后指標包括年齡（Age）、免疫球蛋白（IgG）（對于 IgG型患者）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板（platelet，PLT）、總蛋白（total protein，TP）、β2M、尿酸（uric acid，UA）、陰離子間隙（anion gap，AG）的關系如表 3所示。可見，血清總LDH僅與PLT及TP有相關關系，余均未見顯著相關關系。LDH1百分比與IgG，PLT，TP，β2M呈顯著負相關，LDH2百分比與 PLT，TP，UA呈顯著負相關，LDH3百分比與 Age，IgG，Hb，PLT，TP，β2M均呈顯著正相關，與 AG呈顯著負相關，LDH4百分比與IgG，PLT，β2M呈顯著正相關，LDH5百分比與Age呈顯著負相關，與TP呈顯著正相關。

表3LDH及其同工酶百分比與其他臨床指標的關系Ta b.3Co r r e l a t i o n b e t w e e n LDHa n d i t s i s o e n z y me p e r c e n t a g e s w i t h o t h e r c l i n i c a l p a r a me t e r s Prognostic indicator n LDH LDH1% LDH2% LDH3% LDH4% LDH5%Age 141 0.12 0.023 -0.063 0.2062） -0.029 -0.1902）IgG 75 -0.211 -0.3771） -0.224 0.5061） 0.2702） -0.089Hb 141 0.059 0.078 -0.019 0.2032） -0.092 -0.132PLT 141 0.2062） -0.2271） -0.2301） 0.3221） 0.1712） 0.017TP 141 -0.3571） -0.1962） -0.1812） 0.1842） 0.056 0.2401）β2M 141 0.039 -0.2532） -0.132 0.2012） 0.2312） 0.030UA 141 0.131 -0.117 -0.3292） -0.004 0.261 0.198AG 141 0.035 0.099 -0.140 -0.2372） 0.007 0.113Values shown are the correlation coefficient，1）P<0.01；2）P<0.05

3 討論

造血系統惡性腫瘤血清LDH常常升高，且已作為非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多發性骨髓瘤（MM）的預后因子，其增高多提示預后較差，已有報道非霍奇金淋巴瘤［8］及慢性骨髓增殖性疾病［9］LDH同工酶譜具有特征性的改變，但關于MM患者LDH同工酶改變情況，尚缺乏大樣本研究。Copur等［10］對19例MM患者（10名初治，9名復治）研究發現，MM患者血清總LDH與臨床分期（DS分期）無關，LDH1，LDH2百分比多下降，LDH3百分比多增高，可能與疾病進展相關。Bouafia等［11］對13例MM患者的LDH同工酶研究發現LDH2，LDH3值多增高。

本研究對141例復治MM患者隨訪資料分析發現，盡管LDH同工酶與DS分期未見顯著相關關系，但是LDH1%與ISS分期呈顯著負相關，LDH4%與ISS分期呈顯著正相關，且ISS不同分期LDH同工酶譜呈現特征性的改變，但血清總LDH與ISS分期，DS分期均未見顯著相關關系。因此，我們認為相對于總LDH，血清LDH同工酶測定，對復治MM的預后判定意義更大。這可能與惡性腫瘤貧血時，機體為了耐受供氧相對不足的條件，M型比例上調相關。

LDH在腎臟含量豐富，尤以腎小管含量最高，以LDH1，LDH2為主。在許多腎臟疾病中，存在LDH及其同工酶的改變，但對骨髓瘤腎病所致腎功能不全患者，血清LDH及其同工酶譜情況目前尚無報道。Adam等［12］研究認為骨髓瘤腎病大多是由于輕鏈在髓袢遠端沉積，隨后小管破壞，間質纖維化而引起。但本研究發現，腎功能不全患者，LDH值，LDH1～4絕對值和H亞單位值與Cr呈顯著正相關，而LDH1，LDH2百分比與Cr未見顯著相關關系，說明骨髓瘤腎病所致腎功能不全患者，血清LDH的增高，并非主要由于腎小管內LDH釋放入血所引起，而是通過某種機制，造成H亞單位合成增加，含有H亞單位的LDH普遍增高所致。具體機制還需要進一步研究。此外，本研究還證明ISSⅢ期患者Cr顯著升高，這種骨髓瘤腎病所致的LDH1，LDH2絕對值的顯著增高一定程度上掩蓋了骨髓瘤基礎疾病所致的LDH1，LDH2絕對值下降，因而表現出ISSⅢ期患者LDH1，LDH2絕對值較Ⅱ期增高的現象。這種LDH1，LDH2絕對值正常的假象臨床需要注意鑒別。

骨髓穿刺漿細胞計數，對骨髓瘤診斷具有重要意義，也用來評估腫瘤負荷及病情進展［13］。本研究發現，骨髓漿細胞百分比與LDH5百分比及絕對值呈顯著負相關，進一步研究其機制，或許可能為臨床瘤負荷的評估，提供一項簡便實用的手段。

總之，對于復治MM患者，血清LDH同工酶與骨髓瘤腎病，臨床分期，病情嚴重程度均有一定相關關系，比血清總LDH活性更具有臨床價值。

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（編輯 裘孝琦，英文編輯 鄭華川）

Clinical Significance of Serum Lactate Dehydrogenase and Its Isoenzymes in the Retreated Patients with Multiple Myeloma

LINNa，YUJin-xiang，LIYan，GAOFeng，WANGBai-xun
（Department of Hematology，The First Affiliated Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China）

ObjectiveTo investigate the clinical significance of serum lactate dehydrogenase （LDH）and its isoenzymes，Mor Hsubunits in the retreated patients with multiple myeloma（MM）.Methods141medical records of retreated patients with multiple myeloma were collected，and the relationship of LDHand its isoenzymes，subunits with DSstaging system，ISSstaging system，creatinine，bone marrow plasma cell percentage，immunoglobulin and microglobin was analyzed.ResultsSerum total LDHactivity was not significantly related to DSstaging system and ISSstaging system.LDH1percentages was negatively correlated with ISSstaging system（P<0.01），and LDH4percentages positively associated with ISSstaging system （P<0.05）.LDHactivity，absolute value of LDH1，LDH2，LDH3，LDH4，and Hsubunits were positively linked to serum creatinine in myeloma kidney disease patients with renal inadequacy （P<0.05）.Both percentage and absolute value of LDH5were negatively correlated with bone marrow plasma cell percentage（P<0.01andP<0.05respectively）.ConclusionThe detection of serum LDHisoenzyme is more valuable than total LDHactivity in retreated patients with multiple myeloma.

lactate dehydrogenase；isoenzymes；multiple myeloma

R733.3

A

0258-4646（2010）01-0031-03

遼寧省科技攻關計劃項目（2004225004-11）

林娜（1984-），女，住院醫師，碩士.

李艷，E-mail：liyan2@medmail.com.cn

2009-08-15