自身免疫的調控①

羅 晶 劉燕明 李 欣 (長春中醫藥大學微生物與免疫學教研室,長春130117)

自身免疫是機體免疫系統對自身成分產生的免疫應答,但其失控卻可引發嚴重的自身免疫病。因此機體對自身免疫的調控是一個具有重大理論價值和實用意義的課題。但長期以來對自身免疫的調控一直缺乏系統性研究,這不僅影響了對自身免疫功能的深入理解,而且也干擾了免疫理論的完整性。近年研究表明,機體免疫系統存在著對某些自身抗原在識別基礎上的免疫應答控制。這里進行簡要的討論,希望能使自身免疫調控的重要性得到充分的認識,以便更深刻、更全面地理解有關免疫現象。

1 自身免疫的基礎

已了解到,免疫耐受形成的核心機制是中樞免疫耐受機制,即T細胞在胸腺內經歷的發育選擇：克隆T細胞在高親合度結合自身抗原肽-MHC分子復合物(pMHC)時發生凋亡而被清除(陰性選擇)[1],或特殊 T細胞(高表達 Foxp3,forkhead box P3,屬forkhead/winged helix家族)結合自身pMHC時分化為自然Treg細胞(表型為CD4+CD25+T細胞),可抑制對該pMHC的免疫應答[2]。由于胸腺內正常情況下只有自身抗原,此機制也是機體T細胞識別譜明確“自己/非己”,并獲得對“自己”抗原耐受的基礎。此外還存在外周耐受機制,如克隆無能(T細胞識別時缺乏必要的協同刺激信號)、免疫忽視(刺激性pMHC表達過低)和調節性T細胞(Treg)的作用等。

由于中樞免疫耐受機制不可能覆蓋機體全部自身抗原,而外周耐受機制又不能區分自身或外來抗原,因此理論上免疫系統可能針對某些外周表達的自身抗原進行應答。實際上,人們早已明確生理性自身免疫不僅存在,而且是免疫系統的重要功能,并被一些免疫學者概括為免疫自穩(Immunological homeostasis)及免疫監視(Immunological surveillance)功能。

一般公認,正常的自身免疫反應是生理性的,但其失控就會出現自身免疫病。理論上,機體針對病原生物的免疫應答,也會因其對受染靶細胞的損傷等,可致使大量自身抗原出現,導致自身免疫病理損傷或免疫應答偏離等,但實際上這并不常見。在通常情況下,機體對自身抗原引發的應答有限制性調控作用,以避免自身免疫應答超出生理范圍,即自身免疫是免疫系統的基本功能,并受到特殊的調控作用,通常不會出現類似抗感染免疫應答中表現的那種“你死我活”的效應。

2 免疫調控的雙重識別機制

近年隨著對免疫受體識別模式和免疫調節受體的深入研究,逐漸揭示出識別的差異在免疫應答或耐受形成中的重要作用,對自身免疫調控的具體機制也有了一些認識。目前進展較大的主要涉及不同受體或識別模式的有關研究,大致可歸結為識別的雙重模式(Dual model)假說,涉及的機制可分為兩類：

2.1雙重受體模式(Dual receptor pattern) 此類模式是指免疫細胞表面有兩類受體,一類是活化受體,另一類是抑制受體,它們之間的動態平衡決定免疫應答的類型及強度。其中最為人熟知的是NK細胞,其活化受體主要結合某些細胞內感染病原誘導或異常發育出現在細胞表面的分子,有的也可結合自身正常抗原。其抑制受體則僅可識別自身細胞廣泛表達的MHCⅠ類分子。在NK細胞的典型活動中,抑制受體通常在啟動活化時起主導作用,但對于異種細胞、受病毒感染以及惡變的自身細胞,因相應MHCⅠ類分子有所變化(有人稱“喪失自我”;實際情況較復雜,如NK細胞也有識別MHCⅠ類分子的活化受體),無法啟動抑制信號,從而形成自然殺傷效應。

目前已了解到,雙重受體模式是調控免疫應答或耐受的普遍機制。如已發現在效應性T細胞也可見到有關抑制與活化受體[3,4],有關受體對γ δT細胞功能的調節也起關鍵作用[5,6]。最近發現抗原提呈細胞在識別損傷相關模式分子(Damage associated molecular patterns,DAMP)時也存在雙重受體模式調控,如樹突狀細胞(DC)表面的CD24可結合重要的DAMP并發揮免疫抑制或干擾效應,臨床上已觀察到CD24基因變異確可影響一些自身免疫病的發生,如可增加個體對多發性硬化癥、系統性紅斑狼瘡等疾病的易感性[7]。

2.2雙重識別模式(Dual recognition pattern) T細胞識別時,TCR抗原識別位點與MHC分子肽結合域間并不存在特異的區別自己與非己的結構[8],但由TCR與CD4或CD8組成一個復合受體共同識別抗原肽-MHC復合物(pMHC)也可形成雙重識別。近年來有人觀察到TCR對同型MHC和異型MHC形成的pMHC有不同的識別策略,其結合的軸角度不同[9]。而且有實驗證據顯示,在免疫突觸中存在一種特殊的雙體識別模式,CD4分子可作為聯結成分使兩對TCR-pMHC偶聯起來,而不是作為TCR的輔助受體共同結合同一個pMHC[10],這類似于同類生物學受體寡聚化活化的典型情況[11],表明T細胞識別可能有區分不同MHC分子特殊的生理意義：陽性選擇賦予了克隆T細胞對一種MHC分子的同型(“自己”)識別特性,而視其他MHC分子識別時為異型(“非己”)識別,即克隆T細胞具備雙重識別模式[12]。由于聯(雙)體識別是免疫有關受體活化的基本模式,這提示單一克隆T細胞能通過同型(單體)識別和異型(雙體)識別的不同機制區分“自己/非己”(圖1)。這兩者可能分別對應外周的克隆無能和克隆活化應

答[13]。

免疫細胞識別的雙重模式假說,與生理學中機體控制各種功能的一般規律吻合,在對進一步認識機體免疫調控方面有重要意義,并可助于理解某些藥物對免疫的雙相調節作用。

圖1 CD4+T細胞識別pMHC的雙重識別模式示意圖Fig.1 CD4+T cell recognition pMHC diagram of the dual recognition model

3 自身免疫調控的意義

就目前了解而言,參與有關免疫調控雙重識別的關鍵分子是自身成分,主要涉及兩類分子：一類為個體標記性的免疫關鍵分子—MHC分子,其中MHCⅠ類分子(包括一些非經典MHCⅠ類分子)最重要,另一類是損傷相關模式分子(Damage associated molecular patterns,DAMP)。此可賦予免疫應答調控具有區分自我與非我的特質,有重大的生理學意義。

3.1MHCⅠ類分子對自身免疫的調控 MHCⅠ類分子是個體內最具普遍性的自身細胞標志分子,在對MHCⅠ類分子(涉及非典型Ⅰ類分子)識別基礎上調控自身免疫也是進化最合理的選擇。目前研究表明,除 NK細胞外,γ δT細胞和細胞毒性 T細胞(CT L)均有MHCⅠ類分子有關抑制性受體的表達,表明MHCⅠ類分子是參與對自身免疫調控的重要因素。

需特別指出的還有CD8+Treg細胞的調節。抑制性CD8+T細胞的概念早已被提出,但直到十幾年前才在實驗性自身免疫病模型的有關研究中有所明確。目前公認的抑制性CD8+T細胞為CD8+Treg細胞,它是由活化的CD4+T細胞誘導形成[14]。已了解到的機制是：由抗原刺激活化的CD4+T細胞表達多種活化蛋白,涉及非經典的MHCⅠ類分子(人類的HLA-E)的短時程表達,CD8+T細胞識別 HLA-E提呈抗原肽而形成CD8+Treg細胞,可在再次對有關抗原應答時抑制CD4+T細胞的活化。一般認為,HLA-E主要提呈自身抗原肽,故CD8+Treg細胞僅在抑制/調節自身免疫反應方面有重要意義,并可能是維持外周自身耐受的一種重要機制。

3.2損傷相關模式分子對自身免疫的調控 損傷相關模式分子(DAMP)是機體組織損傷時產生的可被模式識別受體(Pattern recognition receptor,PRR)識別的自身成分,主要有高遷移率B1族蛋白(High mobility group protein box1,HMG B1)和熱休克蛋白(HSP70,HSP90)等。已發現APC在攝取處理DAMP時可有上調CD80/86、CD40等分子的現象,但通常這并不導致針對DAMP的后續免疫應答或理論上難以避免的級聯自身免疫損傷,表明至少DAMP有抑制或調節自身免疫的機制。目前對有關作用途徑已有一些了解,這里以樹突狀細胞(DC)為例進行簡介。

DC是體內唯一能誘導初始 T細胞產生免疫應答的細胞,同時也可誘導形成免疫耐受。曾有人提出其誘導耐受可能與DC缺少或低表達CD80/86等協同刺激(第二信號)分子有關,但也有研究表明可能并非如此簡單。如DC接觸自身抗原有 IL-10產量的明顯增高,在形成有關免疫耐受或誘導調節性T細胞形成方面有重要意義。最近的有關研究發現了一種可能的機制[15]：DC表面有CD24表達,它可結合重要的DAMP,并借助與細胞表面的具有膜內ITIM基序的分子(Siglec-G)結合,可介導抑制性信號轉導。這有利于防止由抗感染免疫效應造成損傷后出現的自身抗原引起繼發自身適應性免疫應答的發生,提示DAMP識別的抑制性途徑可能也是調控自身免疫的一種普遍機制。

4 簡要討論

機體內具有自身反應性的細胞是淋巴細胞,各種T、B細胞和NK細胞均可參與自身免疫。自身免疫功能不僅奠定了免疫系統在維持自身穩定方面的基礎,而且使免疫系統有別于天然防御系統。應該明確自身免疫調控是免疫功能的基本特性,對其進行深入研究有著重大的理論和實際意義。

盡管很多免疫現象已提示自身免疫可能是免疫系統最原始的功能,但由于傳統的影響,人們習慣把免疫應答與對病原生物的識別與攻擊相聯系,這不僅極大地影響了對自身免疫意義與作用的認識,而且也嚴重干擾了對大量免疫現象的解讀。有跡象表明,自身免疫是免疫系統的原始功能,可能在調控機體階段(變態)發育中有意義[16-18],這里提出自身免疫的調控問題,并非只是為了強調有關研究的新進展,而主要是希望能有助于轉換視角,開闊思路,更全面而深刻地理解相關免疫現象,包括有關疾病及其病理,以便建立新的途徑或療法,更好地控制移植免疫排斥和自身免疫病等。

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