累及神經系統手足口病患兒臨床特征及危重癥危險因素分析

高媛媛 楊思達 陶建平 鄧 力 鄭可魯 林海生 魏 謀 鐘發展 孫廣超 龔四堂

手足口病多發生于嬰幼兒，多數為輕癥，預后較好；但少數患兒可并發中樞神經系統損害，引起神經源性肺水腫和急性遲緩性麻痹等,病情進展迅速，病死率較高[1～3]。

手足口病并發神經系統損害依據衛生部《手足口病診療指南》(2008年版)(簡稱《指南》，http://www.gov.cn/gzdt/2008-12/12/content_1176057.htm)可定義為重癥病例，是向危重癥進展的主要階段。《指南》指出具有以下特征有可能在短期內發展為危重癥病例：①持續高熱不退；②精神差、嘔吐，肢體肌陣攣、肢體無力、抽搐；③呼吸、心率增快；④出冷汗、末梢循環不良；⑤血壓升高或降低；⑥外周血WBC計數明顯增高；⑦血糖升高。但臨床實踐中發現，《指南》對于某些危重癥患兒的臨床特征描述不夠細化，臨床醫生需要具有扎實的神經系統專業和危重癥專業的豐富臨床經驗，才能有效掌握和準確判斷病情，因此進一步詮釋和豐富《指南》中的相關癥狀、體征、實驗室指標和影像學表現對那些在兒科不細分專業的醫生而言有重要意義。同時，鑒于重癥手足口病具有進展快、病情兇險和涉及多系統功能損害特點，不僅需要不同專業、不同層次的醫務人員對病情進行早期識別和判斷，而且還需要多個專業聯合救治，通過對相關危險因素的具體化，有助于廣大醫務人員理解和掌握兒童重癥手足口病危險級別，早期識別重癥病例，做到早發現、早救治。本研究收集依據《指南》診斷的重癥和危重癥手足口病患兒的臨床資料，以期盡可能量化和豐富重癥和危重癥手足口病的診斷標準。

1 方法

1.1 手足口病診斷標準 依據《指南》的診斷標準。重癥病例：出現神經系統受累、呼吸及循環功能障礙等表現，實驗室檢查可有外周血WBC增高、腦脊液異常和血糖增高，EEG、腦脊髓MRI、胸部X線和超聲心動圖檢查可有異常。神經系統受累表現：精神差、嗜睡、易驚；頭痛、嘔吐；肢體肌陣攣、眼球震顫、共濟失調、眼球運動障礙；無力或急性弛緩性麻痹；驚厥。查體可見腦膜刺激征、腱反射減弱或消失，危重癥病例可表現為昏迷、腦水腫和腦疝。患兒出現：①呼吸淺促、困難；②面色蒼白、出冷汗、心率增快或減慢(與發熱程度不相稱)、末梢循環不良，兩者之一者收住ICU 。

1.2 納入標準 同時滿足以下3條者被納入：①2008年5～12月在廣州市兒童醫院住院治療的患兒；②符合手足口病的診斷；③明確有中樞神經系統受累表現。

1.3 排除標準 查閱病史有以下任意一項者不納入分析：①病史資料不完整者；②既往有運動、精神發育較同齡兒落后者；③有先天性心臟病或肺發育不良者；④有慢性基礎性疾病者，如腎病綜合征、血小板減少或免疫系統疾病等，需長期服用糖皮質激素者。

1.4 觀察指標定義 ①高熱(腋溫)：≥39℃，中熱：～38.9℃，低熱：<38℃；②心率增快：安靜狀態下HR達到竇性心動過速的標準，<1歲>140 ·min-1，～6歲>120·min-1，>6歲>100·min-1；心率減慢：<1歲<100·min-1，～6歲<80·min-1，>6歲<60·min-1；③血壓升高：收縮壓>(年齡×2)+100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；血壓降低：收縮壓<(年齡×2)+60 mmHg；④呼吸頻率增快：安靜狀態下超過同年齡段正常呼吸頻率(新生兒40·min-1，嬰幼兒30·min-1，兒童20·min-1)；⑤典型皮疹為手、足、口伴或不伴其他部位的皮疹。

由于本研究為回顧性收集臨床資料，所觀察指標的采集時間以病例記錄的實際情況為標準，神經系統癥狀為患兒起病1周內的相關記錄；神經、呼吸和循環系統表現為患兒入院72 h內病情最危重的4～6 h的數據。實驗室指標和影像學資料為患兒病程的第3～7天的數據。

1.5 資料提取 ①一般情況：年齡和性別等；②臨床表現：發熱、皮疹，神經、呼吸及循環系統臨床表現等；③輔助檢查：外周血WBC計數、血糖、心肌酶譜、腦脊液、影像學及病原學檢查等；④治療及轉歸。

1.6 分組 患兒入院3 d內按病情分為重癥組(符合《指南》重癥病例的定義)和危重癥組(符合《指南》收住ICU指征的患兒)。

1.7 危險因素分析 對發熱、皮疹，神經、循環及呼吸系統表現，實驗室和影像學檢查等指標先行單因素分析；對有統計學意義的變量再行Logistic回歸分析，探討重癥患兒進展為危重癥的危險因素。

2 結果

2.1 一般情況 研究期間收治符合《指南》入院條件的手足口病患兒168例，其中143例為重癥或危重癥手足口病患兒，1/143例因有免疫系統疾病被排除，余142例納入分析。男88例，女54例，發病年齡4個月至11歲，其中<3歲110例，～5歲23例，>5歲9例。

腦炎型89例，腦膜腦炎型15例，腦膜炎型7例，腦干腦炎型19例，腦脊髓炎型12例。舌咽和迷走神經麻痹9例，三叉神經麻痹6例，動眼神經麻痹5例，面神經麻痹5例，外展神經麻痹2例。

重癥組75例(52.8%)，其中男45例、女30例，年齡(30.4±19.2)個月；危重癥組67例(47.2%)，其中男43例、女24例，年齡(25.8±16.8)個月。兩組年齡和性別構成比差異無統計學意義(P分別為0.609和0.152)。

2.2 癥狀和體征

2.2.1 發熱 141/142例患兒有發熱，熱程1～17 d，平均(5.68±3.19) d；其中高熱82例(58.2%)，中熱44例(31.2%)，低熱15例(10.6%)。兩組高熱發生率、平均熱程和熱程>72 h的發生率差異無統計學意義(表1)。

2.2.2 皮疹 142例患兒均有皮疹表現，皮疹為橢圓形或圓形的斑丘疹或皰疹，皮疹周圍有炎性紅暈，皰疹內液體較少；口腔黏膜呈皰疹或小潰瘍。危重癥組4例患兒有反復出現的風團樣皮疹。皮疹分布：典型皮疹88例(62.0%)，非典型皮疹54例(38.0%)。兩組典型皮疹發生率差異無統計學意義(表1)。

表1 危重癥組與重癥組高熱及皮疹比較(n)

Tab 1 Comparison in fever and rash between intensive care group and severe illness group(n)

GroupHighfeverFeverduration(x±s)Feverduration>72hTypicalrashIntensivecare(n=67)346.1±3.54938Severeillness(n=75)486.0±3.35250χ2ort2.5480.2040.2491.487P0.1100.8390.6180.223

2.2.3 神經系統 142例患兒神經系統癥狀：肢體震顫107例(75.4%)，精神差93例(65.5%)，煩躁86例(60.6%)、驚跳(全身肢體突發式顫抖，類似受驚嚇樣動作)78例(54.9%)、嘔吐73例(51.4%)、肢體無力26例(18.3%)、抽搐15例(10.6%)、腦神經受累14例(9.9%)、眼球運動異常(游動或上翻)12例(8.5%)、嗜睡10例(7.0%)、頭痛10例(7.0%)、肢體癱瘓6例(4.2%)。142例患兒神經系統體征：雙膝反射活躍或亢進79例(55.6%)、頸抵抗20例(14.1%)、肌張力增高20例(14.1%)、雙膝反射減弱10例(7.0%)、肌張力降低9例(6.3%)、強迫頭位2例(1.4%)。危重癥組頸抵抗、肌張力增高或降低、抽搐、肢體無力和眼球運動異常(游動或上翻)的發生率顯著高于重癥組(表2)。

表2 危重癥組與重癥組神經系統表現比較(n)

Tab 2 Comparison in neurological feature between intensive care group and severe illness group(n)

NeurologicalfeatureIntensivecare(n=67)Severeillness(n=75)χ2ortPCervicalrigidity17313.359<0.001Doublekneereflexweakness550.0340.853Doublekneereflexhyperactivity41381.5890.207Hypermyotonia17313.359<0.001Hypomyotonia816.7070.010Llimbtremor47601.8490.174Fatigue43500.0970.756Restlessness43430.6940.405Irritation32462.6330.105Vomiting30432.2340.135Convulsion15018.774<0.001Limbweakness1794.2310.040Somnolence550.0340.853Headache550.0340.853Eyemovementabnormality934.0700.044

2.2.4 循環和呼吸系統 循環系統表現：心率增快35例(24.6%)、CRT 3～5 s 34例(23.9%)、CRT>5 s 19例(13.4%)、血壓升高21例(14.8%)、心率減慢3例(2.1%)。呼吸系統表現：呼吸淺快31例(21.8%)、呼吸節律不規則29例(20.4%)、肺出血9例(6.3%)。危重癥組心率增快、血壓升高、CRT 3～5 s或>5 s、呼吸淺快和呼吸節律不規則的發生率均顯著高于重癥組(表3)。

表3 危重癥組與重癥組循環及呼吸系統表現比較(n)

Tab 3 Comparison of clinical manifestations of circulatory and respiratory systems between intensive care group and severe illness group(n)

ClinicalmanifestationIntensivecare(n=67)Severeillness(n=75)χ2ortPTachycardia32336.488<0.001Hypertension19218.535<0.001CRT3～5s26815.387<0.001CRT>5s17215.742<0.001Tachypnea21106.7260.010Respiratoryrhythmabnormality27230.836<0.001

2.3 實驗室檢查 ①外周血WBC 1.8～24.0×109·L-1,平均(11.6±4.9)×109·L-1；WBC>12×109·L-155例(38.7%)；N 0.1～0.9，平均(0.6±0.2)。②血糖：正常51例(35.9%)、>6 mmol·L-190例(63.4%)、>9 mmol·L-114例(9.9%)、<2.02 mmol·L-11例(0.7%)。③心肌酶譜：肌酸激酶同工酶(CK-MB)升高(35～121 U·L-1)16例(11.3%)，其中升高1倍以上5例(3.5%)。④53例于病程4～10 d行腰椎穿刺檢查，壓力升高4例，腦脊液外觀均無色透明，WBC 0～110×106·L-1，升高13例；糖2.60～6.97(4.02±0.90) mmol·L-1，降低1例；蛋白0.09～1.34(0.38±0.26) g·L-1，升高14例；氯化物115.0～138.9(123.20±5.22) mmol·L-1，升高19例。

外周血WBC>12×109·L-1和血糖>6 mmol·L-1的發生率危重癥組與重癥組差異無統計學意義(30/67例vs25/75例，χ2=1.953，P=0.162；45/67例vs45/75例，χ2=0.783，P=0.376)，僅CK-MB升高發生率危重癥組顯著高于重癥組(16/67例vs0/75例，χ2=20.185，P=0.000)。

2.4 病原學檢查 142例患兒均采集糞便和咽拭子進行病毒學檢查,其中53例腦脊液標本進行病毒學檢查。采用腸道病毒通用引物RT-PCR法檢測，17例為陽性。

2.5 影像學檢查 ①胸部X線片：肺紋理增粗20例(14.1%)；肺部滲出性病變36例(25.4%)，其中10例為肺部感染表現、22例為肺水腫、9例為肺出血，5例同時有肺水腫和肺出血。危重癥組肺部滲出性病變發生率顯著高于重癥組(31/67例vs5/75例，χ2=29.326，P=0.000)。②85/142例行經顱多譜勒腦血流監測，輕度異常13例，顱高壓征象4例，輕度腦水腫3例。③22/142例行頭顱CT檢查，左外側裂池蛛網膜囊腫、雙基底節鈣化1例，雙額葉少許高密度灶1例，右顳、頂亞急性硬膜下出血1例，左顳葉腦溝稍加深1例。21/142例行頭顱MRI檢查，先天性第5、6腦室1例，腦干(中腦、橋腦及延髓交界處或延髓區)見多發小斑片狀異常信號影3例，均呈T1WI稍低或等信號、T2WI高信號，右側頂葉腦膜強化稍明顯1例。

2.6 電生理檢查 ①142例均行ECG檢查，其中P-R間期延長3例，P-R間期縮短1例，左室高電壓5例，T波切跡6例，P-R間期延長并左室高電壓和Ⅰ度房室傳導阻滯1例，左室高電壓并期前收縮1例，室上性心動過速、同期超聲心動圖提示左室稍擴張、左室收縮功能下降2例；②71/142例行EEG檢查，背景活動稍慢7例、彌漫性中高幅θ波或δ波活動12例；③82/142例行腦干誘發電位(BAEP)檢查，刺激閾值升至50～90 dB 7例，Ⅲ波或Ⅴ波潛伏期延長，或波幅低平、分化不良14例，Ⅴ波未分化2例。

2.7 危重癥患兒危險因素分析 將兩組差異有統計學意義的變量行多因素Logistic回歸分析，結果顯示：心率增快、CRT>5 s、頸抵抗和肺部滲出性病變是重癥患兒進展為危重癥的危險因素(表4)。

2.8 治療 常規治療：①IVIG 1 g·kg-1·d-1，總量為2 g·kg-1；②甲潑尼龍10～30 mg·kg-1·d-1，沖擊治療3～5 d；③物理降溫或退熱藥物降溫。危重癥：除常規治療外，予適當鎮靜，加強護理，計24 h液體出入量等；在擴容的基礎上予東莨菪堿改善微循環；予甘露醇，必要時與白蛋白、呋塞米和3%氯化鈉合用脫水；予米力農等改善心功能；嚴密監測生命體征和動脈血氣分析結果，必要時予機械通氣。

表4 手足口病重癥患兒進展為危重癥危險因素的Logistic回歸分析

43/142例行氣管插管機械通氣，其中喉梗阻(由咽喉部肌肉麻痹所致)1例、中樞性呼吸衰竭27例、肺水腫2例、肺出血9例、頑固性休克液體復蘇效果不佳17例。呼吸機參數設置參照文獻[4]。

3 討論

本組142例患兒中，<3歲110例(77.5%)；高熱82例(57.7%)，熱程>72 h有101例(71.1%)；非典型皮疹54例(38.0%)，發生率均較高，但危重癥組與重癥組的差異無統計學意義，提示年齡<3歲、高熱、熱程>72 h和皮疹分布不能反映重癥手足口病患兒進展為危重癥的趨向，故不建議作為危重癥的觀察指標。本組4例持續高熱不退患兒均死亡，認為持續高熱不退作為一種非常態發熱，應予以特殊關注，也是《指南》中所述重癥病例的特征之一。142例患兒外周血WBC>12×109·L-155例(38.7%)；血糖>6 mmol·L-190例(63.4%)，提示外周血WBC增高和血糖升高可能患兒短期內病情進展的參考指標。神經系統癥狀以肢體震顫(75.4%)發生率最高，依次為精神差(65.5%)、煩躁(60.6%)、驚跳(54.9%)和嘔吐(51.4%)；神經系統體征以膝反射異常的發生率(62.7%)最高。提示上述神經系統癥狀和體征對于早期識別神經系統受累有重要意義。CK-MB升高16/142例(11.3%)，抽搐15/142例(10.6%)，發生率雖不高，但均出現在危重癥組中，提示臨床應對這兩個指標予以重視，病情有可能進展為危重癥。

危重癥組頸抵抗、肢體無力、肌張力異常(增高或減低)、眼球運動異常(游動或上翻)、心率增快、血壓升高、CRT 3～5 s或>5 s、呼吸淺快以及呼吸節律不規則的發生率顯著高于重癥組；危重癥組36/67例胸部X線片示有肺部滲出性病變，發生率顯著高于重癥組。提示重癥患兒如出現上述表現，有較大的可能進展為危重癥，臨床應予以注意。多因素Logistic回歸分析顯示，心率增快、CRT>5 s、頸抵抗及肺部滲出性病變是重癥進展為危重癥的高危因素。

多數學者認為在手足口病患兒中，肢體震顫是由腦干損傷引起，大多由EV71感染所致[4]。Lin等[5]認為EV71可通過神經通路侵犯中樞神經系統，在感染的2～5 d通過血液或腦神經，如面神經或下咽神經入侵中樞神經系統。經影像學和尸體解剖證實，EV71感染的手足口病患兒，幾乎均有腦干腦炎，而未發現心肌炎改變[6～8]，并結合肺水腫發生過程中出現的自主神經功能紊亂的表現，提示肺水腫、肺出血和心肺功能衰竭為神經源性[9～12]，但確切發病機制目前尚不清楚。也有研究認為，外周血WBC和血糖升高是自主神經系統功能失調的表現之一[13]，因此血糖和外周血WBC升高及急性松弛性癱瘓共同構成了神經源性肺水腫的高危因素[6]。本組病例中，肢體震顫、煩躁、肢體無力、呼吸節律不規則、腦神經受累、心率增快、血壓升高、CRT 3～5 s、外周血WBC升高及血糖升高的發生率均較高。部分病例存在腦干受損的臨床表現以及腦干受損所引起的自主神經功能紊亂，提示肺水腫、肺出血以及頑固性休克為神經源性。危重癥組4例患兒反復出現的風團樣皮疹可能也是自主神經系統功能紊亂引起的。

對照《指南》的診斷標準及處理流程，結合本組病例臨床特點和相關危險因素分析，認為對于重癥手足口病患兒具備以下基本危險因素：①肢體震顫、精神差、煩躁、驚跳、嘔吐、頭痛及膝反射異常等神經系統表現；②年齡<3歲； ③高熱或熱程> 72 h；④皮疹不典型；⑤外周血WBC>12×109·L-1；⑥血糖升高。其中以神經系統表現尤為重要，提示為腦炎或腦膜炎階段，應入住普通隔離病房治療，觀察病情變化。

具備以下危重癥危險因素：①肌張力異常(增高或減低)、肢體無力、眼球運動異常(游動或上翻)及抽搐等神經系統表現；②血壓升高；③CRT 3～5 s；④呼吸淺快、呼吸節律不規則。提示為腦干腦炎階段，建議收住ICU，早期干預治療，嚴密觀察病情變化。

具備以下危重癥高危因素：①心率增快；②CRT>5 s；③頸抵抗(由腦神經受累引起)；④肺部滲出性病變。提示為植物神經功能損害(神經源性)階段，宜直接收住ICU救治。

本研究的不足之處和局限性：①因早期對重癥手足口病認識不足，對神經系統受累病例的臨床表現觀察不夠詳盡、認識不夠充分，如早期認為頸抵抗是腦膜刺激征的表現，隨著時間和經驗的累積發現可能與腦神經受累引起頸部肌肉活動異常有關，且頸抵抗的程度與病情嚴重程度相關，故后期癥狀特別明顯者改稱為強迫頭位，使得早期病例資料的完整性有所欠缺；②除BAEP對腦干損傷的檢出率較高且對定位診斷有幫助外，床旁EEG監測結果缺乏特異性，頭顱、脊髓MRI檢查陽性率較低，其原因可能與檢查時間點的選擇，及儀器限制無法行床邊動態監測等有關，使得神經電生理及影像學檢查資料不充足，也有部分病例入院時間<7 d，致使部分臨床資料不完整；③本研究為單中心回顧性資料，缺乏前瞻性設計，樣本量不大，所得結論具有一定的局限性，尚有待于多中心、大樣本的研究進一步證實。

[1]Gilbert GL, Dickson KE, Waters MJ, et al. Outbreak of enterovirus 71 infection in Victoria, Australia,with a high incidence of neurologic involvement.Pediatr Infect Dis J, 1988, 7(7): 484-488

[2]McMinn P, Stratov I, Nagarajan L, et al. Neurological manifestations of enterovirus 71 infection in children during an out break of hand ,foot ,and mouth disease in Western Australia. Clin Infect Dis, 2001, 32(2): 236-242

[3]Li JL(李俊玲),Li D，Wang YQ，et al.Clinical analysis on hand-food-mouth disease with neurological symptoms: a report of 133 cases.Chinese Pediatric Emergency Medicine(中國小兒急救醫學)，2009，16(2)：169-171

[4]Zhu QR(朱啟镕),Huang LM,Yang SD, et al. Clinical staging and managing strategy of hand-foot-mouth disease. Chin J Evid Based Pedaitr(中國循證兒科雜志), 2009, 4(3): 241-248

[5]Lin TY, Chang LY, Hsia SH, et al. The 1998 enterovirus 71 out break in Taiwan: Pathogenesis and management. Clin Infect Dis, 2002, 34(12): 52-57

[6]Chang LY, Lin TY, Hsu KH, et al. Clinical features and risk factors of pulmonary edema after enterovirus-71-related hand, foot, and mouth disease. Lancet, 1999, 354(9191): 1682-1686

[7]Fu YC, Chi CS, Chiu YT, et al. Cardiac complication of ent-erovirus type 71 infection. Arch Dis Child, 2004, 89(4): 368-373

[8]Hsueh C, Jung SM, Shih SR, et al. Acute encephalomyelitis during an outbreak of enterovirus type 71 infection in Taiwan:report of an autopsy case with pathologic, immunofluorescence, and molecular studies. Mod Pathol, 2000, 13(11): 1200-1205

[9]Nolan MA, Craig ME, Lahra MM, et al. Survival after pulmonaryedema due to enterovirus 71 encephalitis. Neurology, 2003, 60(10): 1651-1656

[10]Maron MB, Holcomb PH, Dawson CA, et al. Edema development and recovery in neurogenic pulmonary edema . J Appl Physiol, 1994, 77(3): 1155-1163

[11]Wu JM, Wang JN, Tsai YC, et al. Cardiopulmonary manifestations of fulminant enterovirus 71 infection. Pediatrics, 2002, 109(2): 126-131

[12]Wang SM,Lei HY, Huang MC. et al. Therapeutic efficacy of milrinone in the management of enterovirus 71-induced pulmonary edema. Pediatr Pulmonol, 2005, 39(3): 219 -223

[13]Wang ZL(王中林). 腸道病毒71感染的研究進展. Foreign Medical Sciences(Section of Pediatrics)(國外醫學兒科學分冊), 2001, 28(6): 311-313