酒渣鼻治療進展

酒渣鼻是因血管舒縮神經機能失調引起的一種慢性皮膚病。其發病機理仍然不清，可能與局部血管舒縮神經失調，導致毛細血管長期擴張有關，毛囊蟲及局部反復感染是發病的重要因素之一。此外，嗜酒、辛辣刺激、高溫及寒冷刺激、情緒激動、內分泌障礙等均可促使發病。臨床表現為顏面中部皮膚潮紅，伴發丘疹、膿皰及毛細血管擴張。酒渣鼻可分為四種亞型(紅斑毛細血管擴張型、丘疹膿皰型、贅生型、眼型)，另有兩種變異型(肉芽腫型酒渣鼻、爆發型酒渣鼻)，本文就酒渣鼻的治療進展綜述如下。

1口服藥物治療

1.1 四環素類:四環素類是治療酒渣鼻最有效的抗生素，可降低中性粒細胞的趨化反應，一般認為其療效應在于抗炎活性而不是抗菌活性。四環素類為抑菌抗生素，具有廣譜抗菌作用，且對促炎細胞因子如IL-1和TNFα產生下調作用，并對中性粒細胞趨化性、NO產生、活性氧簇(ROS)及基質金屬蛋白酶(MMP)均有抑制作用，通過調控上述炎癥反應通路而減低炎癥反應來治療酒渣鼻。四環素療效稍遜于多西環素或米諾環素，而后兩者療效相當。通常推薦多西環素或米諾環素治療起始量為100mg/天，持續2～4周。常規口服用藥控制病情后，逐漸減量至最小有效維持量，并維持數月。長期使用四環素類藥物應注意其不良反應和細菌耐藥。鹽酸多西環素常規劑量為100～200mg/天，但其抗炎劑量為20mg，2次/天，用于酒渣鼻等局部感染，用藥療程可達12個月，由于其副作用小、耐藥少，是四環素類中唯一可長期給藥的品種。腎功能損害時，藥物從胃腸道排泄增加而成為主要清除途徑，故亦適用于腎功能損害患者。已有多項研究證明，20mg低劑量為抗感染閾下濃度，可減少不良反應及耐藥性，由于小劑量有抗炎作用，亦對酒渣鼻有效[1]，且用藥時間長達9～18個月，其體內濃度仍不具抗菌活性，其抗炎癥細胞趨化作用明顯，還可清除ROS和抑制MMP釋放，對MMP2和MMP9的抑制作用尤強，并阻止其對毛細血管基底膜的破壞作用。臨床中筆者應用鹽酸多西環素腸溶膠囊[商品名永喜，永信藥品工業(昆山)有限公司生產]100mg，2次/天，待酒渣鼻臨床癥狀得以控制后，逐漸減量至最小有效維持量，并維持數月，效果令人滿意。多西環素控釋新制劑即為低劑量制劑，可長期服用。

1.2 大環內酯類:紅霉素是治療丘疹膿皰型酒渣鼻的有效藥物，但缺點是胃腸道不良反應明顯，多用于四環素不耐受者或孕婦等四環素禁用患者。克拉霉素、阿奇霉素等大環內酯類的作用更強，不良反應率更低。用克拉霉素治療患者所需時間明顯低于多西環素。Akhyani等[2]報道阿奇霉素和多西環素治療酒渣鼻，兩者療效相當。也有研究表明，阿奇霉素250mg，3次/周治療中重度酒渣鼻有效且安全[3]，阿奇霉素用藥3個月對炎癥損害的有效率達89%[4]。

1.3 甲硝唑:甲硝唑治療酒渣鼻療效與四環素類藥物相近[5]，推薦劑量是250～1000mg/天，維持10～14天。甲硝唑治療酒渣鼻有效，但偶可引起癲癇發作和周圍神經病變，用藥期間應禁酒以防發生“戒酒硫樣反應”及頭痛等。口服甲硝唑并未被FDA批準用于治療酒渣鼻，由于其系統性不良反應和毒性，限制甲硝唑的長期使用。

1.4 異維A酸:由于可縮小皮脂腺組織、抑制皮脂腺活性、減少皮脂分泌、減輕上皮細胞角化及毛囊皮脂腺口的角質栓塞和抑制痤瘡桿菌作用，異維A酸是對多種類型酒渣鼻均有效的少數藥物之一。嚴重的炎癥性酒渣鼻可能需要異維A酸治療，同樣可用于肉芽腫型酒渣鼻、鼻贅型酒渣鼻、革蘭陰性酒渣鼻和爆發型酒渣鼻的治療。丘疹膿皰型酒渣鼻患者服用0.2～0.5mg/kg/天即可收到較好療效。用藥后丘疹和膿皰減少、紅斑和腫塊反應減輕，由于其對皮脂腺的抑制作用，尤適用于肥大性酒渣鼻。一些臨床試驗已經驗證小劑量異維A酸治療酒渣鼻的有效性和安全性[6]。573名Ⅱ、Ⅲ亞型酒渣鼻患者，分別給予0.1、0.3、0.5 mg/kg/天異維A酸、100mg/天多西環素口服，結果發現0.3 mg/kg異維A酸療效最顯著，較多西環素的皮損消退率相當(90% vs 83%)。通常療程6個月，如果病情需要，可以延長，不良反應輕微且可耐受。異維A酸口服吸收迅速，約3h達血藥濃度峰值，半衰期10～20h，主要在肝或腸壁代謝。原形及代謝物可進入肝腸循環，分別經糞便和尿排出。但本品口服生物利用度低，餐后服藥可增加吸收。

1.5中醫中藥[7]:肺經血熱證:相當于紅斑型，伴有面部潮紅，苔薄舌尖紅，脈細數等，治療宜清肺涼血、散瘀祛斑。方藥:生地、桑白皮、玄參、連翹、黃芩、白花舌草、丹皮、麥冬和當歸;脾胃濕熱證:相當于丘疹型，多有膿皰、便干、腹脹、苔黃膩、舌紅、脈滑數等，治療宜清熱利濕，瀉火解毒。方藥:黃柏、玄參、野菊花、生薏米、生大黃、澤瀉、車前子、虎杖和六一散;肝膽血瘀證:相當于鼻贅型，多有情緒激動、易怒、兩肋脹痛、苔薄舌紫、脈澀數等，治宜舒肝利膽、活血化瘀。方藥:柴胡、白芍、龍膽草、梔子、當歸、桃仁、紅花、白花蛇舌草、丹參、海藻和昆布。

1.6其他:氨苯砜可用于嚴重和難治性酒渣鼻的治療，尤其適用于有異維A酸禁忌證的患者。另外，臨床研究已證實，有許多藥物如血管收縮劑、情感刺激調節藥物均可用于治療面紅反應。納多洛爾、納洛酮、昂丹司瓊、阿司匹林和5-羥色胺重吸收抑制劑均被用于個案治療，尚無循證醫學依據[8]。

2外用藥物治療

2.1 甲硝唑:甲硝唑用于治療丘疹膿皰型酒渣鼻的機制可能在于其抗炎和免疫抑制作用，通過下調白細胞的趨化活性，抑制肉芽腫形成及細胞免疫而減輕炎癥反應，每天一次1.0%甲硝唑對酒渣鼻治療是有效且經濟的[9]。一項開放性研究顯示，對有嚴重紅斑和許多丘疹、膿皰和對口服抗生素和局部應用糖皮質激素無效的患者，應用0.75%甲硝唑凝膠，2次/天，結果炎性皮損明顯降低[10]。Conde等[11]分析medline上數據得出，1.0%甲硝唑外用，2次/天與口服四環素250mg，2次/天療效相當，1.0%及0.75%甲硝唑外用對酒渣鼻均有效，維持治療可減少復發率。

2.2 過氧苯甲酰:過氧苯甲酰可被皮膚角蛋白中的半胱氨酸還原，釋放游離氧和苯甲酸，對毛囊蠕形螨和細菌有殺滅作用，減少游離脂肪酸，減輕其對毛囊的刺激和對毛囊壁的損傷，從而減輕毛囊周圍炎癥。過氧苯甲酰可以激發部分敏感患者紅斑和刺痛的加重。但研究表明，對于一些非敏感患者，可以快速消除紅斑、丘疹和膿皰。Leyden 等[12]通過隨機、雙盲、賦形劑對照試驗，用5%過氧苯甲酰+1%克林霉素凝膠治療酒渣鼻患者12周后，結果療效明顯優于賦形劑。此外，皮贅型酒渣鼻對于過氧苯甲酰治療反應良好[10]。

2.3 壬二酸:壬二酸是天然飽和二羧酸，具有抗菌活性、促進角質正常化和抗炎活性，尤其是作用于活性氧的抗炎活性。已先后被美國、歐洲、加拿大等國相關部門批準用于治療酒渣鼻。臨床試驗表明，外用15%壬二酸凝膠治療輕中度丘疹膿皰型酒渣鼻，是安全有效的一線選擇用藥[13]。Frampton等[14]在多中心、隨機、雙盲研究中表明，在減少炎性皮損數目和紅斑嚴重程度方面，15%壬二酸凝膠2次/天，療效顯著，且優于0.75%甲硝唑凝膠，在減少毛細血管擴張方面差異無統計學意義。但Wolf等[15]研究顯示外用15%壬二酸凝膠和1%甲硝唑凝膠治療酒渣鼻的療效相當，另Thiboutot等[16]研究結果認為1次/天和2次/天給藥同樣有效。總之，多項研究說明，壬二酸治療丘疹膿皰型酒渣鼻是安全有效的，具有良好的耐受性。

2.4 磺胺醋酰鈉/硫磺:磺胺醋酰鈉對毛囊蠕形螨和細菌有殺滅作用，硫磺與皮膚接觸后變成硫化氫及五硫磺酸，有殺菌、止癢、脫脂及促角質形成作用。磺胺醋酰鈉和硫磺配合在治療酒渣鼻方面發揮了雙重作用，即局部治療和局部清潔作用。還可用來治療痤瘡、脂溢性皮炎，有洗劑、膏劑、凝膠及清潔劑[17]。多項研究顯示磺胺醋酰鈉/硫磺制劑對于丘疹膿皰型酒渣鼻具有有效性和耐受性，可用于疾病的活動期和維持期[18]，磺胺過敏和腎病患者禁用。研究表明，在減少炎性皮損數目和紅斑方面，10%磺胺醋酰鈉和5%硫磺溶液聯合0.75%甲硝唑凝膠可以增強治療酒渣鼻的療效[19]。

2.5 抗生素:患者可外用紅霉素、克林霉素等藥物。有研究表明，外用克林霉素與口服四環素療效相當，在膿皰性皮損消退方面甚至優于四環素。McHugh等[20]外用2%阿奇霉素溶液治療酒渣鼻患者，2次/天，連續12周，結果炎性皮損數目大大減少。機制可能是阿奇霉素可引起中性粒細胞凋亡，抑制一些細胞因子的釋放來影響炎癥過程。

2.6 維A酸:真皮內炎癥、彈力纖維和膠原纖維變性、皮膚脈管系統的改變是酒渣鼻的主要病理學特征。外用維A酸有助于真皮乳頭層和網狀層的結締組織重塑，并可減輕真皮炎癥浸潤。在長達數年外用維A酸治療上千例光老化患者中，未發現血管擴張傾向的增加。同時，發現維A酸對于人類皮膚角質形成細胞血管內皮生長因子具有抑制作用[10]。理論上，外用維A酸可以治療酒渣鼻，但其可行性和療效仍需進一步研究。

2.7他克莫司/匹克莫司:他克莫司是有強免疫調節活性和抗炎活性的鈣調磷酸酶抑制劑。該藥物通過對鈣調磷酸酶抑制作用而抑制炎性細胞因子釋放。李雪莉等[21]報道研究顯示外用0.03%他克莫司軟膏對面部酒渣鼻不同皮損療效不一，對紅斑的療效較好(83.86%)，對炎性丘疹和膿皰型的療效較差(38.70%)。其作用機制是他克莫司可能與酒渣鼻的發病機制中T細胞功能障礙和肥大細胞脫顆粒共同起作用。匹克莫司也是一種具有抗炎活性的大環內酯類藥物，可抑制T細胞因子產生和組織肥大細胞釋放炎性介質。它比他克莫司更具親脂性，故與皮膚有高度結合力。兩者都可治療酒渣鼻，尤其是糖皮質激素誘發型酒渣鼻[22]。他克莫司和匹克莫司均可抑制T細胞活化，局部免疫和炎癥反應的下調可能誘導蠕形螨的增殖。因而治療面部皮炎可能發生酒渣鼻樣毛囊蟲病。

2.8中藥治療[7] :取洋金花50g，75%酒精500mL浸泡3天，外搽患處，3次/天。

2.9其他:1%煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的還原型(NADH)具有抗氧化性能，可以直接成為一種抗氧化劑，能有效保護細胞核和細胞膜免受自由基損傷。局部應用1%NADH可有效治療酒渣鼻。撲滅司林是一種抗寄生蟲藥，對毛囊蠕形螨有殺滅作用。治療丘疹膿皰型酒渣鼻患者，5%撲滅司林霜殺滅毛囊蠕形螨優于0.75%甲硝唑凝膠，在改善紅斑、丘疹方面，兩者療效相同。

3激光治療

利用光熱誘導成纖維細胞和內皮細胞的增生，或內皮的損傷導致細胞因子、生長因子和熱休克蛋白的激活作用機制用來治療酒渣鼻，酒渣鼻的激光治療不僅局限于毛細血管擴張，亦包括受損真皮結締組織的再建和重塑以及表皮屏障的完善[10]。劉梅等[23]報道利用選擇性光熱作用于血管內氧合血紅蛋白，能量被傳遞到周圍血管壁，導致選擇性血管內和血管周圍的凝固性壞死，而對周圍正常組織損傷很小，一般不引起炎癥后色素沉著及色素脫失的作用原理，應用具有最適脈沖技術(optimal pulse technology，OPT)的新型強脈沖光(intense pulsed light，IPL)治療85例酒渣鼻患者，每3周治療1次，4次為1個療程。結果顯示紅斑毛細血管擴張型與丘疹膿皰型酒渣鼻療效相當，具有OPT的新型IPL治療安全、無創，療效好，且不易復發。

4 手術療法[24]

毛細血管擴張期可用多鋒刀在血管擴張處行交叉切割術，以切斷擴張的血管為度;鼻贅期患者，在多鋒刀切割的基礎上施行磨削術，以去除增生的贅生組織，使鼻外形大致恢復正常。手術時，應對照患者發病前的面部照片，以免去除過多或不足。另外，鼻部血液供應豐富，鼻贅組織脆，應注意手術時出血可能較多。

5 小結

酒渣鼻治療是一個長期的過程，只要合理選擇治療方案可取得滿意效果。隨著醫療科技的發展，治療酒渣鼻的方法也會越來越多，但不管選用哪種方法，都要遵從個體化原則，根據患者的分型和具體情況，合理制定治療方案，提高患者的依從性，最終達到治療的理想效果。

[參考文獻]

[1]Alikhan A，Kurek L，Feldman SR.The role of tetracyclines in rosacea[J].Am J Clin Dermatol，2010，11(2):79-87.

[2]Akhyani M，Ehsani AH，Ghiasi M，et al.Comparison of efficacy of azithromycin vs.doxycycline in the treatment of rosacea:a randomized open clinical tria[J].Int J Dermatol，2008，47(3):284-288.

[3]Fernandez-Obregon A.Oral use of azithromycin for the treatment of acne rosacea[J].Arch Der-Matol，2004，140(4):489-490.

[4]Bakar O，Demirqay Z，Gürbüz O.Therapeutic potential of azithromycin in rosacea[J].Int J Dermatol，2004，43(2):151-154.

[5]Wilkin J，Dahl M，Detmar M，et a.lStandard grading system for rosacea:Report of the National Rosacea Society Expert Committee on the classification and staging of rosacea[J].J Am Acad Dermatol，2004，50(6):907-912.

[6]Gollnick H，Blume-Peytavi U，Szabó EL，et al.Systemic isotretinoin in the treatment of rosacea - doxycycline- and placebo-controlled，randomized clinical study[J].J Dtsch Dermatol Ges，2010，3:12.

[7]高 輝.酒渣鼻的治療[J].上海醫藥，2009，30(3):135-136.

[8]Craige H，Cohen JB.Symptomatic treatment of idiopathic and rosacea-associated cutaneous flushing with propranolol[J].J Am Acad Dermatol，2005，53(5):881-884.

[9]Thomas K，Yelverton CB，Yentzer BA，et al.The cost-effectiveness of rosacea treatments[J].J Dermatolog Treat，2009，20(2):72-75.

[10]Wolf JE.The role of topical metronidazole in the treatment of rosacea[J].Cutis，2004，73(1Suppl):19-28.

[11]Conde JF，Yelverton CB，Balkrishnan R，et al.Managing rosacea: a review of the use of metronidazole alone and in combination with oral antibiotics[J].J Drugs Dermatol，2007，6(5):495-498.

[12]Leyden JJ，Thiboutot D，Shalita A.Photographic review of results from a clinical study comparing benzoyl peroxide 5%/clindamycin 1% topical gel with vehicle in the treatment of rosacea[J].Cutis，2004，73(6Suppl) :11-17.

[13]Gollnick H，Layton A.Azelaic acid 15% gel in the treatment of rosacea[J].Expert Opin Pharmacother，2008，9(15):2699-2706.

[14]Frampton JE，Wagstaff AJ.Azelaic acid 15% gel: in the treatment of papulopustular rosacea[J].Am J Clin Dermatol，2004，5(1):57-64.

[15]Wolf JE，Kerrouche N，Arsonnaud S.Efficacy and safety of once-daily metronidazole 1% gel compared with twice-daily azelaic acid 15% gel in the treatmemt of rosacea[J].Cutis，2006，77(4):3-11.

[16]Thiboutot DM，Fleischer AB，Del Rosso JQ，et al.Azelaic acid 15% gel once daily versus twice daily in papulopustular rosacea[J].J Drugs Dermatol，2008，7(6):541-546.

[17]Nally JB，Berson DS.Topical therapies for rosacea[J].J Drugs Dermatol，2006，5(1):23-26.

[18]Trumbore MW，Goldstein JA，Gurge RM.Treamtment of papulopustular rosacea with sodium sulfacetamide 10%/sulfur 5% emollient foam[J].J Drugs Dermatal，2009，8(3):299-304.

[19]Del Rosso JQ.Evaluating the role of topical therapies in the management of rosacea: focus on combination sodium sulfacetamide and sulfur formulations[J].Cutis，2004，73 (1Suppl):29-33.

[20]McHugh RC，Rice A，Sangha ND，et al.A topical azithromycin preparation for the treatment of acne vulgaris and rosacea[J].J Dermatolog Treat，2004，15(5):295-302.

[21]李雪莉，黃玉成，楊 莉.他克莫司軟膏治療酒渣鼻臨床療效觀察[J].中國皮膚性病學雜志，2009，23(6):加頁12-加頁13.

[22]Garg G，Thami GP.Clinical efficacy of tacrolimus in Rosacea[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2009，23(2):239-240.

[23]劉 梅，李遠宏，何春滌，等.新型強脈沖光治療酒渣鼻的療效觀察[J].中華皮膚科雜志，2009，42(3):171-173.

[24]方方，張國成.協和皮膚外科學[M].北京:中國協和醫科大學出版社，2008:124-125.

[收稿日期]2010-02-24 [修回日期]2010-04-06

編輯/李陽利

注:本文中所涉及到的圖表、注解、公式等內容請以PDF格式閱讀原文