性激素促進創面愈合的相關研究和進展

皮膚創面的愈合過程十分復雜，影響因素頗多，其中性激素的作用越來越受到關注。伴隨著社會老齡化的來臨，老年患者延遲創面愈合的發病人數亦日益增多。而老年男性患者急性皮膚損傷的愈合速度明顯慢于同年齡的女性患者，且更容易轉變為慢性潰瘍的研究提示，內源性性激素對創面修復主要起重要作用，在組織修復中充當重要的角色。

臨床觀察中發現，不同性別之間的愈合能力存在差別，其中女性創面愈合的能力較強[1]。若絕經后婦女接受激素替代治療(hormone replacement therapy， HRT)，創面愈合的能力將得到明顯提高[2]。動物實驗也觀察到類似的結果，Blankenhorm等[3]研究發現，雌性鼠的愈合速度較雄性鼠快，各類數據表明，性別可能影響哺乳動物的創面愈合過程。進一步研究發現，雌激素通過炎癥反應，再上皮化，血管發生，基質沉積和組織重建等環節對皮膚愈合產生影響[4]。雌激素可以通過調節細胞因子的水平增強皮膚的愈合能力，局部應用雌激素不僅加強女性也加強男性患者創面愈合能力[5]。Merlo等[6]認為長時間應用雌激素確實可以刺激細胞增殖，但對細胞遷移的影響主要發生在治療的前幾個小時內。選擇性激活雌激素-β受體能在不增加轉化生長因子-β(transforming growth factor，TGF-β)的前提下有效刺激創面愈合。這都說明雌激素及其受體在創面愈合中發揮作用。雄激素作為另一種重要的性激素，同樣對創面愈合有一定作用。臨床觀察中發現，青年患者、老年男性患者及接受HRT治療的老年女性患者，當循環系統中雄激素水平降低時，創面愈合速率加快[1]。在大鼠實驗中，通過去勢或阻斷雄激素受體也可以加速創面愈合[7-8]。在老年女性患者，雄激素高水平可以減弱炎癥反應，加速創面愈合[9]。因此，有個別學者認為，創面愈合的時間與雌激素及雄激素的水平并沒有非常強的相關性[1]。本文通過對雌雄激素與創面愈合文獻的回顧，希望加深人們對性激素與創面愈合相關關系的理解，深入研究創面愈合的機制，并以此促進老年性創面難愈問題的解決。

1性激素與不同年齡生理階段創面愈合的關系

不同年齡階段性激素水平明顯不同。胎兒在母體內，主要受雌性激素影響，而愈合過程常常表現為無瘢痕化快速的過程[10]。青年患者當循環系統中雄激素水平降低時，創面愈合速率加快[1]。成年患者，在愈合的過程中，女性愈合的速率明顯快于男性患者。老年患者由于內皮細胞和成纖維細胞在增殖、遷移等方面的變化，以及細胞外基質分泌、合成方面的缺損使組織修復能力受到損害，導致傷口愈合延遲[11]。隨著年齡的增長，角質形成細胞的增殖能力減弱、細胞因子表達減少、抑制細胞因子的反應增強，這些因素均可導致上皮愈合的延遲，這可能與雌激素水平降低有關[12]。年齡相關的創面延遲愈合的研究也表明，性激素在活體炎癥反應中起著重要的作用，從而影響創面愈合的進程。

2 性激素對急性創面愈合病理進程作用的影響

2.1 出/凝血與炎癥反應階段:創面愈合炎癥階段最明顯的標志就是血小板聚集、凝血、血管通透性增加和炎癥細胞(主要是淋巴細胞)遷移到創區。炎癥細胞釋放的蛋白激酶，具有清除微生物、降解基質的功效。炎癥細胞的募集能力和蛋白水解能力因促炎因子(腫瘤壞死因子-α等)的釋放而增強。雌激素在吞噬期間，能夠增強中性粒細胞的活性，如果雌激素缺乏則會造成炎癥細胞吞噬活性的減弱，增加感染的危險，造成傷口愈合障礙。皮膚損傷后，中性粒細胞來源的彈性蛋白酶水平升高，雌激素調節炎癥反應主要通過抑制中性粒細胞的趨化性和嗜中性粘附分子的表達完成，從而阻礙了炎性細胞從血管向傷區遷移。巨噬細胞遷移抑制因子(macrophage migration inhibition factor， MIF)是一個重要的趨化因子，單核細胞、T淋巴細胞、內皮細胞和角質形成細胞等多種細胞均可產生。雌激素下調MIF表達，以調節局部的炎癥反應，導致炎癥減弱、基質沉積增加，加速創面愈合，這與產生MIF的細胞密切相關[13]。Routley等[14]研究發現局部或全身應用雌激素和孕激素可以減輕炎癥反應并有效增加創面愈合的速率，且應用大鼠切割傷試驗也證明雌激素可以調節巨噬細胞的活化來影響傷口愈合，血管再生及組織重建。另外，雌激素還限制中性粒細胞表面L-選擇素的表達，也限制了局部的炎癥性反應[15]。

雄激素作為另一種重要的性激素，在皮膚創面愈合中也起著一定的作用。研究表明，男性基因是慢性創傷愈合的一個重要風險因子[7]，雄激素是皮膚修復的負性調節蛋白。全層皮膚切割創面的愈合過程中，青年雄性切除性腺鼠(即去勢鼠)與同年齡的對照組相比愈合明顯加快[8]。切除性腺減弱局部炎癥反應，伴隨創面巨噬細胞浸潤和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的減少，創面白介素-6(IL-6)和TNF-α合成被抑制[16]。研究發現，睪丸素可以上調巨噬細胞表達的炎癥細胞因子，通過阻斷5α-還原酶模擬大鼠去勢作用，證實雄激素可以通過巨噬細胞用一種直接的、細胞專一性的方式上調致炎細胞因子的表達[17]。Gilliver等[18]認為雄激素可以上調創面MIF的表達，從而加強局部炎癥反應。通過對5α還原酶抑制劑MK-434和去勢鼠的創面愈合對比研究，發現其創面愈合速率均增快，且程度相同，表明雄激素抑制創面愈合主要因素是5α-二氫睪(5α-dihydrotestosterone， DHT) 而不是睪丸酮[16]。急性創面愈合的所有有效的數據都表明，雄激素延緩創面的愈合和加強局部炎癥反應。

2.2 肉芽組織形成與再上皮化階段:上皮損傷后，為恢復機體的連續性和完整性，組織增殖能力加強，主要包括:上皮再生成、血管生成、肉芽產生以及傷口攣縮。研究發現，雌激素對角質形成細胞具有促有絲分裂的能力，可增加創面的再上皮化速率[12]。隨著年齡的增長，角質形成細胞的增殖能力減弱、細胞因子表達減少、抑制細胞因子的反應增強，這些因素均可導致上皮愈合的延遲，這可能與性激素水平降低有關[12]。在老年男女，局部應用雌激素可明顯增加局部膠原的沉積和抑制纖維連接蛋白的降解，Kanda等[19]研究發現雌激素增強創面角質形成細胞表達粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)及成纖維細胞表達堿性成纖維細胞生長因子(bFGF) 和轉化生長因子-β1(TGF-β1)，從而增強創面的再上皮化及肉芽組織的形成。雌激素調節單核細胞和巨噬細胞表達的血小板源性生長因子受體(platelet-derived growth factor，PDGF)[20]，PDGF對成纖維細胞的促有絲分裂和趨化性起作用，能刺激血管的形成，并通過成纖維細胞增強傷口的攣縮[21]。Filipe等[22]研究發現雌激素可加強損傷的血管內皮細胞再生，通過對內皮細胞的作用直接影響血管的形成。Morales等[23]研究發現離體情況下，17β-雌二醇能通過層粘連蛋白、Ⅰ/Ⅳ型膠原、纖連蛋白影響人血管內皮細胞的粘附。在單層內皮細胞融合的創傷模型中，雌二醇處理的細胞遷移速度是對照組的3倍，同時在基底膜形成后，它能促進血管內皮細胞形成血管芽狀結構[24]。因此，雌激素加速創面愈合的機制包括調節細胞因子對基質生成的影響，以及對傷口攣縮、血管形成的影響等多方面。Gilliver等[25]認為DHT抑制皮膚創面的收縮，并且認為阻斷DHT可以明顯增加切割傷創面的再上皮化，這與抑制β-連接蛋白的表達有關。DHT還能抑制搔刮傷創面角質形成細胞的遷移，但不能抑制成纖維細胞的增殖和遷移，表明DHT對創面愈合的抑制作用主要是對再上皮化的抑制。在臨床上，一些強有力的證據都證實雄激素對表皮修復有害，健康老年男性血中睪丸酮濃度的升高與切割創傷延遲愈合有關[8]。在患有靜脈曲張性潰瘍的老年男性，其循環血中DHT水平明顯升高(與健康的同年齡的控制組相比)[5]。

2.3 組織重建階段:在新生的表皮下面，肉芽組織由豐富的纖維支架、成纖維細胞、新生血管和大量的Ⅰ/Ⅲ型膠原組成。新合成的細胞外基質最終替代受傷的組織，并形成瘢痕樣組織。年齡因素與成纖維細胞的增殖能力及DNA的合成有密切的關系。創傷愈合的塑形階段，纖連蛋白逐漸被Ⅰ型膠原束所替代形成成熟的瘢痕。在塑形階段，雌激素通過成纖維細胞調節蛋白激酶的產生，影響膠原降解。Stevenson等[26]研究發現雌激素可以增加成纖維細胞的DNA合成，來顯著影響創面愈合的進程，加速創面愈合。在培養的鼠成纖維細胞中，17β-雌二醇能降低前膠原酶和凝膠酶前體的產生，但增加成纖維細胞金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of meta-lloproteinase，TIMP)的水平[26]。Kassira等[27]認為雌激素水平的降低導致金屬基質蛋白酶-13(Matrix metalloproteinase-13，MMP-13)的活化，使創面愈合時膠原沉積減少。卵巢切除術后，膠原合成及膠原沉積均減少，似乎暗示我們，雌激素在基質降解與合成的平衡中起作用[2]。TGF-β1的水平增加可能也是雌激素影響瘢痕形成的重要因素。Ruffy等[28]在離體研究發現，特莫昔芬延遲細胞的增殖并減少血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 和bFGF的表達，從而抑制創面的愈合且導致瘢痕形成的增加。Calleja-Agius等[29]認為絕經后婦女膠原的減少與雌激素的不足密切相關，在體研究也發現，局部應用雌激素能明顯增加老年患者傷后7～80天膠原沉積的數量。絕經婦女如果從未接受HRT的治療，在傷后7～84天基質膠原減少;相反，治療組的絕經婦女則在傷后3個月仍與未絕經婦女相類似[2]。Stevenson等[30]研究發現17β-雌二醇能夠明顯增加離體成纖維細胞機械損傷后的增殖和遷移能力，但不改變可溶性膠原的含量;應用17β-雌二醇可增加TGF-β的含量，但機械損傷的成纖維細胞的TGF-β分泌則減少。Gilliver等[31]認為雄激素可以干擾用于損傷皮膚重建的結構蛋白的聚集，且證明雄激素影響膠原的沉積及轉歸[32]。Makrantonaki等[33]研究發現8周齡的去勢鼠術后6天創面Ⅰ型膠原和纖維連接蛋白的沉積明顯比對照組多，并且認為膠原沉積的增加是由于雄激素誘發信號的丟失，從而導致創面關鍵性膠原溶解酶 MMP-1、MMP-2、MMP-9及 MMP-13的減少，去勢鼠用羥脯氨酸定量試驗測得其膠原含量增加[8]。同時，瘢痕和正常創面皮膚相比，瘢痕疙瘩中AR水平和雄激素結合容量增加[5]。這些表明雄激素在損傷皮膚膠原沉積及組織改建時起重要作用。

3性激素對慢性創面愈合病理進程作用的影響

壓迫性潰瘍和靜脈性潰瘍是最常見的慢性創面，Margolis等[34]認為HRT可能對預防這類疾病有益。Howgate等[35]研究發現，老年患者延遲創面愈合可能與循環系統中雌激素水平降低有關，雌激素促進創面愈合的作用可被芳香醇抑制劑所阻斷。臨床研究也發現，絕經后的乳腺癌患者接受芳香醇抑制劑治療可能增加創面延遲愈合的風險。Ashworth等[36]研究發現，靜脈性潰瘍以過度炎癥反應和促炎癥細胞因子的增多為特征，雌激素可以通過抑制炎癥反應來加速創面愈合。雌激素受體通過刺激或抑制靶基因的轉錄來調節創面愈合的速率。局部和全身應用雌激素可加快人類創面的愈合，尤其在老年女性，可以通過減輕局部炎癥反應來加速慢性創面愈合的進程[5]。Routley等[37]研究發現，巨噬細胞作為炎癥反應和創面愈合的重要細胞，可以通過經典途徑或替代途徑來激活。絕經后性激素水平的降低，導致巨噬細胞通過經典途徑激活，且導致炎癥反應的增強，創傷愈合延遲，而雌激素可通過替代途徑激活巨噬細胞，促進創面愈合、血管形成及重塑。男性基因是慢性創傷愈合的一個重要風險因子[7]，雄激素是皮膚修復的負性調節蛋白。事實上，盡管老年男性循環系統中雄激素水平隨年齡增加而逐漸降低，但始終保持一定的濃度，這可用來解釋為什么老年男性慢性潰瘍的發病率明顯高于女性患者[5]。以上說明了性激素在慢性潰瘍中的作用。

4小結

最初，研究主要集中在雌性激素加快皮膚創面的愈合過程和凸現加快愈合速率的作用，以圖發現激素替代療法對絕經后婦女的潛在有益的效果。在創傷修復的早期，性激素主要凸現雌激素樣作用，即加速創面愈合和減輕局部炎癥反應，其作用又可以被芳香酶抑制劑和ER阻斷劑所阻斷。在抗衰老方面，脫氫表雄酮(雌、雄激素的前體)在對抗年齡引起的創面愈合延遲及紫外線引起皮膚損傷方面有著重要的作用;另一方面，雄激素已被證實對急慢性創傷皮膚修復有抑制作用，延緩修復進程和增大炎癥。而且，DHT與睪丸酮相比具有更有力的內生性抑制作用。關于雌、雄激素在創面愈合中的相互作用，及其隨年齡增長兩者對比變化對于創面愈合及機體重要病理生理功能的影響，并以此促進老年性創面難愈問題的解決有待于我們進一步的研究。

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[收稿日期]2009-09-04 [修回日期]2009-12-30

編輯/李陽利