不同劑量替羅非班對急性ST段抬高型心肌梗死PCI患者心肌再灌注及心功能的影響

宋海娥

急診經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）是急性ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）的首選治療方法。STEMI 的梗死相關冠狀動脈往往血栓負荷較重，行PCI 時易出現血栓碎裂、脫落，導致冠狀動脈栓塞、痙攣，引發“無復流”現象，使心肌再灌注失敗，對預后造成不利影響。已有研究報道，無復流與患者左室功能惡化及預后不良有直接關系，急診PCI 中如何有效抗栓，對開通梗死相關冠狀動脈、改善心功能有重要意義[1]。有研究顯示，血小板膜糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑可有效抗血小板聚集，減輕PCI 術中冠脈血栓負荷及避免遠端微循環栓塞，有助于恢復冠脈血流及心肌灌注，避免“無復流”[2]。替羅非班為GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑，可阻斷纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa 受體結合，抑制血小板凝聚。已有研究表明，替羅非班可改善PCI 再灌注治療的預后[3-4]。但由于替羅非班可能會引起出血，臨床應用的安全性仍值得關注，目前關于替羅非班應用劑量的研究較少。本研究以120 例STEMI 患者為例，觀察替羅非班對心肌再灌注及心功能的影響并對應用劑量進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇監利市中醫醫院2019 年3 月-2020 年3 月收治的120 例急性ST 段抬高型心肌梗死患者進行前瞻性研究。納入標準：（1）符合文獻[5]《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》中診斷標準；（2）入院時存在胸痛癥狀，持續時間在6 h 以內；（3）血流動力學基本穩定；（4）愿意配合臨床觀察。排除標準：（1）嚴重肝、腎等重要臟器功能不全；（2）冠狀動脈造影時罪犯血管血流已達心肌梗死溶栓試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）分級標準3 級；（3）伴急診PCI禁忌證；（4）合并惡性腫瘤性疾病、血液系統疾病、出血性腦卒中病史；（5）舒張壓≥110 mmHg 或者收縮壓≥180 mmHg。按隨機數字表法將患者分為A 組、B 組、C 組，各40 例。患者或患者家屬知情同意并簽署知情同意書，本研究獲醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法 三組均采取PCI 治療，急診PCI 僅干預梗死相關血管。入院后給予生命體征監測、抗凝抗血小板、吸氧護心等對癥支持治療。A 組給予常規藥物治療。術前6 h 口服阿司匹林（生產廠家：沈陽奧吉娜藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20065051，規格：100 mg）300 mg，氯吡格雷[生產廠家：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20130083，規格：75 mg]300 mg，靜脈推注低分子肝素（生產廠家：吉林華康藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20010233，規格：0.5 mL∶5 000 單 位）100 μg/kg。B 組、C 組 在A 組的基礎上應用替羅非班（生產廠家：山東新時代藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20090227，規格：50 mL∶12.5 mg）。B 組應用標準劑量（10 μg/kg）替羅非班，C 組應用半劑量（5 μg/kg）替羅非班，于PTCA 導絲通過病變、第1 次球囊擴張后靜脈注射，3 min 內完成。兩組均以0.155 μg/（kg·min）靜脈滴注維持24～36 h。術后三組均皮下注射低分子肝素1 mg/kg，間隔12 h 注射1 次，連續1 周。術后長期口服阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d。結合病情長期服用其他二級預防藥物。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清肌酸激酶同工酶（creatine phosphate enzyme isozyme，CK-MB）峰值及其出現時間 術后間隔2 h 檢測1 次患者的CK-MB 水平，記錄峰值及其出現時間。檢測方法：空腹狀態下抽取2 mL靜脈血，2 500 r/min 速度下離心15 min，采用免疫抑制法測定。

1.3.2 心肌再灌注指標 比較三組TIMI 3 級血流與ST 段回落＞50%的占比、梗死相關血管無復流發生率。

1.3.3 心功能指標 分別于術后1 周及術后4 周采用飛利浦CX50 型心臟超聲多普勒（徐州市恒大電子有限公司）測定三組患者的左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室收縮末期內徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）。

1.3.4 出血并發癥與主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）記錄三組住院期間出血并發癥與MACE 發生情況，比較出血并發癥發生率。出院后通過電話結合門診復查的形式對三組患者進行1 年隨訪，記錄隨訪期間MACE，包括再梗死、靶血管重建、頻發心絞痛，比較三組MACE 發生率。

1.4 統計學處理 采用SPSS 24.0 處理數據，計量資料采用均數±標準差（）表示，多組間比較采取單因素的方差分析，兩兩比較采取LSD-t檢驗；計數資料用率（%）表示，比較行χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組一般資料比較 三組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 三組一般資料比較

表1 （續）

2.2 三組CK-MB 峰值及其出現時間比較 B 組的CK-MB 峰值為（191.65±81.04）U/L，C 組為（200.65±53.26）U/L，兩組間比較差異無統計學意義（t=0.587，P=0.559）；B組與C組的CK-MB峰值均低于A 組（263.09±91.24）U/L（t=3.702，P=0.000；t=3.738，P=0.000）。B 組CK-MB 峰值出現 時間為術后（11.01±1.49）h，C 組 為（11.10±1.35）h，兩組間比較差異無統計學意義（t=0.283，P=0.778）；B組與C組的CK-MB峰值出現時間均早于A 組（11.99±1.56）h（t=2.873，P=0.005；t=2.728，P=0.008）。見圖1。

圖1 三組患者術后血清CK-MB水平的變化趨勢圖

2.3 三組心肌再灌注指標比較 三組TIMI 3 級占比比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；B 組與C 組ST 段回落＞50%的占比均為97.50%，均高于A 組 的82.50%（χ2=5.000，P=0.025；χ2=5.000，P=0.025）。B 組與C 組梗死相關血管無復流發生率分別為2.50%與5.00%，均低于A 組的20.00%（χ2=6.135，P=0.013；χ2=4.114，P=0.043）。見表2。

表2 三組心肌再灌注指標比較[例（%）]

2.4 三組術后心功能指標比較 B 組與C 組術后1、4 周的LVEF、LVEDD 與LVESD 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。B 組與C 組術后1 周與術后4 周的LVEF 均高于A 組，LVEDD 與LVESD 均低于A 組（P＜0.05）。見表3。

表3 三組術后心功能指標比較（）

表3 三組術后心功能指標比較（）

*與A 組比較，P＜0.05。

2.5 三組出血并發癥與MACE 發生率的比較 三組消化道出血與尿道出血發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；B 組出血并發癥發生率高于A 組與C 組（χ2=4.507，P=0.034；χ2=4.114，P=0.043），A 組與C 組出血并發癥發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。A 組隨訪期間MACE 發生率高于B 組與C 組（χ2=6.050，P=0.014；χ2=4.588，P=0.032），B 組與C 組隨訪期間MACE 發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 三組出血并發癥與MACE發生率的比較[例（%）]

3 討論

PCI 可有效恢復梗死相關血管，減少心肌梗死面積和程度。但理想的心肌灌注不僅可恢復冠脈血管血流，還能夠有效恢復心肌組織血流灌注，以促進心臟功能最大限度恢復[6]。研究顯示，梗死相關動脈即便可達完全重建（TIMI 3 級），但梗死區仍可能出現微循環缺血缺氧狀態[7-8]。本研究中B 組、C 組均在PCI 基礎上聯合替羅非班，結果顯示B 組、C 組的CK-MB 峰值均低于A 組，且峰值出現時間均早于A 組，證實B 組、C 組血管再通較A 組更早，心肌再灌注恢復情況更佳。據報道，心肌梗死后，心肌中CK-MB 釋放進入血液循環，升高幅度可在一定程度上反應病情嚴重程度，但是梗死嚴重時，大量血栓形成，CK-MB 釋放受到限制，峰值時間推移[9]。替羅非班的應用抑制了血小板聚集作用，有利于減少學血栓形成，恢復冠脈血流，隨著血管再通的實現，累積的CK-MB 釋放入血，CK-MB 峰值提前，是溶栓成功的間接表現[10-11]。另外，B 組、C 組ST 段回落＞50%的占比均高于A 組，梗死相關血管無復流發生率顯著低于A 組，提示替羅非班的可改善遠端栓塞和微循環，促進心肌灌注的恢復[12-13]。考慮因替羅非班可促進心外膜下大血管開放，并具有強效抗血小板聚集作用，利于減輕病變部位血栓負荷，減少微血栓脫落，從而改善遠端微循環[14-15]，這是其促進ST 段回落的主要原因。

隨著冠脈血流的恢復，患者心肌灌注增加，梗死面積與心肌無再流區域縮小，進一步促進心功能的改善，故B 組、C 組術后1、4 周的LVEF 均顯著高于A 組，LVEDD 與LVESD 均顯著低于A 組，術后心功能更佳。兩組隨訪1 年的結果顯示，B 組、C 組的MACE 發生率分別為10.00%與12.50%，均明顯低于A 組的32.50%，證實替羅非班的應用可取得良好的遠期效果。這一結果可能與替羅非班對STEMI 患者心肌再灌注心功能的恢復作用有關，為患者后期心功能的持續改善創造有利條件，以減少遠期心血管不良時間。

有觀點認為，大劑量替羅非班對血小板聚集的抑制效果更佳，但出血風險也相應增加，一旦發生嚴重低血小板癥及其他嚴重出血并發癥，往往預后不良[16]。杜蕊等[17]表明，替羅非班治療急性ST 段抬高型心肌梗死介入，可通過可逆性拮抗血小板的聚集和激活，達到改善血流及心肌再灌注的目的，但出血并發癥使其臨床應用受限。替羅非班通常以10 μg/kg 作為標準劑量，本研究中B 組采取標準劑量，C 組則采取半劑量（5 μg/kg），結果發現，兩組術后的心肌再灌注指標與心功能恢復效果相當，而C 組的出血并發癥較B 組明顯減少，提示半劑量替羅非班的應用可取得與標準劑量相當的治療效果，而出血事件大幅減少，安全性更高，推測與半劑量替羅非班可防止其對血小板聚集的過度抑制作用有關。郝清卿等[18]也發現，半劑量鹽酸替羅非班治療STEMI 患者急診PCI 對具有血小板聚集抑制作用，可減少出血并發癥，與本研究結論一致。

綜上所述，替羅非班可抑制血栓形成和改善微循環，存進急性STEMI 患者的心肌再灌注及心功能恢復，減少MACE 事件，且半劑量的出血風險明顯低于標準劑量，臨床應用價值更高。