混合性血脂異常診治進(jìn)展

葉　平　邊素艷

血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，如冠心病、缺血性腦血管病的危險(xiǎn)因素，大量流行病學(xué)資料以及太規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果已充分顯示，糾正血脂異常有利于防治缺血性心腦血管疾病。混含型血脂異常是以總膽固醇(TC)甘油三酯(TG)升高，伴高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低為特點(diǎn)的臨床常見血脂異常類型，目前尚缺乏混合性血脂異常處理的專家共識(shí)或指南，血脂達(dá)標(biāo)率低，聯(lián)合治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不多。

調(diào)脂藥物聯(lián)合應(yīng)用的可行性方案

最近修訂的血脂防治指南強(qiáng)調(diào)在積極降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的同時(shí)，尚需重視非HDL—c和TG達(dá)標(biāo)，并且關(guān)注低HDL-C水平。對(duì)于嚴(yán)重或混合型血脂異常患者，單用一種調(diào)脂藥難以達(dá)到理想目標(biāo)時(shí)，可考慮聯(lián)合用藥。由于他汀作用肯定、不良反應(yīng)少、可降低總死亡率以及有降脂外的多效性作用，聯(lián)合降脂方案多由他汀類藥物與另一種降脂藥組成。

他汀與貝特合用

糾正多種脂蛋白異常，聯(lián)合應(yīng)用他汀和貝特是一個(gè)有效的治療策略。對(duì)于降低富含TG的脂蛋白，貝特類藥物不失為一種更好的選擇。此外，貝特類藥物可以增加大而輕的低密度脂蛋白(LDL)顆粒數(shù)量，減少其被氧化修飾，還可以升高HDL-C。

他汀類和貝特類藥物聯(lián)合用藥的安全性應(yīng)高度重視。最受關(guān)注的不良反應(yīng)無疑是肌病，在中等劑量他汀與貝特合用時(shí)，肌病的發(fā)生率較低。

他汀與煙酸類合用

他汀與煙酸類合用是一種有應(yīng)用前途的聯(lián)合用藥方法。煙酸是目前已知升高HDL—c最強(qiáng)的藥物，還可使致動(dòng)脈粥樣硬化的小而密的LDL顆粒轉(zhuǎn)變?yōu)榇蠖p的顆粒。常用劑量可使LDL降低15％～30％，TG下降20％～50％，ttDL—c升高2％～30％。

他汀與ω－3多不飽和脂肪酸合用他汀同ω－3多不飽和脂肪酸制劑合用也是臨床治療混合型血脂異常安全、有效的選擇組合。ω－3多不飽和脂肪酸可降低TG，但僅有少數(shù)幾項(xiàng)他汀與ω－3多不飽和脂肪酸合用的臨床研究，普伐他汀或辛伐他汀與ω－3多不飽和脂肪酸合用可使LDL-C降低13％～24％，TG降低27％～30％。

他汀與(0-3多不飽和脂肪酸聯(lián)合應(yīng)用并不會(huì)增加各自的不良反應(yīng)。但需注意，服用較大劑量的u一3多不飽和脂肪酸有增加出血的危險(xiǎn)，并且在糖尿病患者和肥胖患者會(huì)增加熱卡的攝入而不利于長(zhǎng)期應(yīng)用。

他汀類與依折麥布合用他汀類與依折麥布合用的優(yōu)勢(shì)在于協(xié)同作用于膽固醇的生成和吸收環(huán)節(jié)，比單獨(dú)增加他汀劑量可更好地改善血脂紊亂，提高降脂治療的達(dá)標(biāo)率。

依折麥布不良反應(yīng)小，聯(lián)合使用他汀和依折麥布治療耐受性好，不增加肝臟毒性、肌病和橫紋肌溶解的發(fā)生。依折麥布不通過細(xì)胞色素P450代謝，與他汀合用不發(fā)生有臨床意義的藥物間的相互作用，聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)與單用他汀相近。調(diào)脂藥物聯(lián)合應(yīng)用的原則

一般地說，調(diào)脂治療應(yīng)在治療性生活方式改變基礎(chǔ)上，根據(jù)血脂異常類型及程度，并發(fā)疾病種類、危險(xiǎn)因素，藥物作用機(jī)制與不良作用，調(diào)脂治療的目標(biāo)來選擇調(diào)脂藥物。

如TG升高但<3.4mmol／L，而Tc或LDL-C增高，應(yīng)首選他汀類，使LDL—c水平達(dá)標(biāo)。對(duì)于心血管病的高危或極高危患者伴顯著增高的LDL-C水平，單純?cè)黾铀☆悇┝咳钥赡茈y以達(dá)標(biāo)，可聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀與依折麥布、膽酸螯合劑或煙酸，進(jìn)一步改善LDL-C的達(dá)標(biāo)率。

如TG顯著升高>5.65 mmol/l，Tc或LDL—c輕中度增高，有誘發(fā)急性胰腺炎的危險(xiǎn)，則應(yīng)首選貝特類或煙酸。在有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病伴嚴(yán)重高TG血癥患者，通常需要聯(lián)合他汀類與貝特類，或他汀類與煙酸類聯(lián)合。

如Tc或LDL-C、TG均有升高，可選他汀類或貝特類。但在冠心病或其他動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患者，應(yīng)首選他汀類。

高LDL C伴顯著低HDL-C患者，LDL—c仍為達(dá)標(biāo)的首要目標(biāo)。在此基礎(chǔ)上根據(jù)HDL—c水平首先以生活方式改變?yōu)橹鳎匾獣r(shí)合用可爿高HDL—c的貝特類或煙酸類，特別是存在代謝綜合征時(shí)。

聯(lián)合用藥須特別注意安全性，根據(jù)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，選擇發(fā)生藥物間相互作用較少的藥物，起始劑量根據(jù)皿脂水平和危險(xiǎn)分層決定，可從各自的較小劑量開始，嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)。初始用藥4周需復(fù)查血脂和安全性指標(biāo)(ALT／AsT和血cK)，以后仍需注意復(fù)查上述指標(biāo)。如ALT／AST超過正常上限3倍，應(yīng)暫停給藥。肌病是聯(lián)合藥物治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)，如有肌痛、肌壓痛、肌無力、乏力和發(fā)熱等癥狀，血cK升高超過正常上限5倍，應(yīng)及時(shí)停藥，停藥后絕大多數(shù)肌病癥狀自行緩解消失。老年患者或肝腎功能不全患者，或患有其他多系統(tǒng)慢性疾病患者，聯(lián)合使用降脂藥物使肌病的危險(xiǎn)性增加，需取謹(jǐn)慎態(tài)度。