他巴唑致粒細胞缺乏癥５例臨床分析

劉付貞　陳文璞

【摘要】 目的 探討他巴唑引起的急性粒細胞缺乏癥的有效治療措施。方法 回顧性分析5例他巴唑引起的急性粒細胞缺乏癥患者臨床資料。結果 4例在服藥后2個月內發生粒缺，1例在2年后發生。臨床表現均為突發高熱、咽痛。所有患者停用他巴唑，選用廣譜抗生素、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、糖皮質激素等綜合治療，4例治愈,1例死亡。結論 他巴唑治療過程中應高度警惕并發急性粒細胞缺乏癥之可能。早期應用廣譜抗生素抗感染，迅速提升白細胞，合理應用糖皮質激素，積極治療甲亢等綜合治療措施具有較好療效。

【關鍵詞】 甲狀腺機能亢進癥；他巴唑；粒細胞缺乏癥

粒細胞缺乏癥(粒缺)是Graves病（GD）患者應用他巴唑治療中最嚴重的不良反應，如處理不當，易危及生命。本文就我院近3年來收治的5例他巴唑治療GD患者導致的粒缺臨床特點進行分析，以提高臨床醫生對本病的認識。

1 臨床資料

1.1 一般資料 5例均為急診入院患者；女4例，男1例；年齡22~45歲，平均年齡33歲；甲亢病史4周~3年，發現粒缺時間：4例為治療后4~8周，服用他巴唑30 mg/d，1例為不規則治療2年，服用他巴唑5 mg/d。

1.2 臨床表現 5例患者均以發熱、咽喉部疼痛而就診，伴心悸、乏力。體溫>39℃,最高達42℃，心率116~160次/min，5例患者均有扁桃體化膿。其中1例合并肺膿腫，1例合并重度肝損害。甲狀腺Ⅰ度腫大2例，Ⅱ度腫大3例，良性突眼3例，無惡性突眼。

1.3 實驗室檢查 在他巴唑治療前，5例患者血白細胞及中性粒細胞數均在正常范圍；4例血清游離甲狀腺素(FT4)和游離三碘甲腺原氨酸(FT3)均不同程度升高，1例血清游離甲狀腺素(FT4)和游離三碘甲腺原氨酸(FT3)正常，高敏促甲狀腺素(sTSH)均降低。入院時查白細胞總數為(0.7~1.5)×10⁹/L，中性粒細胞數為(0.00~0.45)×10⁹/Ｌ，其中4例患者接受了骨髓穿刺檢查，全部表現為粒系顯著減少，紅系及巨核系正常。血培養：1例培養出銅綠假單胞菌，4例無菌落生長。

1.4 治療 入院后即實行保護性隔離，紫外線消毒病房，加強口腔護理和外陰清潔。應用強有力的廣普抗生素抗感染，其中4例使用頭孢哌酮舒巴坦(4~6) g/d聯合甲硝唑0.4 g/d，1例使用泰能1.5 g/d聯合丁胺卡那0.4 g/d聯合甲硝唑0.4 g/d，連續使用7~14 d。應用粒細胞集落刺激因子(G-CSF) 提高白細胞，惠爾血150~300 μg/d皮下注射，連續使用4~11 d。停用他巴唑，對甲亢癥狀明顯者使用口服心得安控制心率，靜滴氫化可的松100~200 mg/d連續3~5 d，同時加強支持治療。

2 結果

經上述綜合治療，4例患者搶救成功。在7~11 d白細胞及中性粒細胞恢復正常，在7~14 d內體溫恢復正常。1例因嚴重感染出現重度肝損害死亡。在病情穩定后2例患者接受了131I治療，1例患者行手術治療，1例改服丙基硫氧嘧啶，隨訪2年血白細胞及中性粒細胞數均在正常范圍。

3 討論

到目前為止，我國抗甲亢治療仍以抗甲狀腺藥物（他巴唑）治療為主，而粒細胞缺乏是他巴唑罕見而最嚴重的不良反應，文獻報道其發生率為0.1%~0.3%，大多數發生在治療的2周~2個月內，個別也有發生在治療1年后［1］。在臨床上，白細胞計數少于2.0×10⁹/Ｌ,中性粒細胞絕對計數等于或小于0.5×10⁹/Ｌ稱為粒細胞缺乏癥［2］。一旦出現粒細胞缺乏癥,極易引起感染、敗血癥、膿毒血癥，誘發甲亢危象，若診治不及時或治療不當，常可危及生命，是GD致死的主要原因之一。Pearce等［3］在英國統計調查1981-2003年的523萬例GD病患者使用抗甲狀腺藥物治療患者中，部分患者出現死亡，其死亡原因49%是由粒細胞減少、缺乏所致。由于此癥發生率很低,發生突然，臨床上極易誤診為急性咽炎、急性扁桃體炎、肺炎、泌尿道感染等，要達到早期診斷，必須告知所有藥物治療的患者，一旦出現發熱或咽痛，需立即檢查白細胞計數。一旦粒細胞計數小于1.0×10⁹/L，立即停止用藥；如果粒細胞計數在(1.0~1.5)×10⁹/L，必須密切監測粒細胞計數。本文5例均以發熱、咽痛為首發癥狀，4例誤診為急性咽炎3~5 d、1例誤診為肺炎7 d，均為急診入院。4例發生在用藥2~8周內，1例發生在用藥1年后，經搶救治療，4例患者搶救成功，1例因嚴重感染出現重度肝損害死亡。

粒細胞缺乏癥一旦診斷應立即停用他巴唑，給予保護性隔離，紫外線消毒病房，加強口腔、會陰部護理，避免發生醫源性感染。同時，進行綜合性治療。首先抗生素治療，在尚未獲得細菌培養結果之前，應迅速給予強有力的廣普抗生素治療，覆蓋革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌，如第三代頭孢菌素類、喹諾酮類及亞胺培南西司他丁(泰能)等,或聯合一種特異性的定向抗生素，如萬古霉素、甲硝唑或林可霉素，以后根椐血、尿、大便、痰、分泌物等細菌培養和藥物敏感試驗結果再調整用藥。其致病菌以革蘭氏陰性桿菌多見，其次為革蘭氏陽性球菌，其中銅綠假單胞菌感染后果最為嚴重。在應用廣譜抗生素時易發生二重感染，需注意口腔、痰、尿和糞便真菌檢查。若合并霉菌感染，應加用大扶康并監測肝、腎功能變化。本文4例使用頭孢哌酮舒巴坦聯合甲硝唑治療，1例重癥患者直接使用泰能治療，后因并發真菌感染加用大扶康抗真菌。4例感染得到控制，1例因感染未控制出現重度肝損害死亡。

在應用抗生素的同時積極促粒細胞增生，造血生長因子，如惠爾血等重組人粒系集落刺激因子治療粒細胞缺乏癥療效明確。它作用于造血干細胞［4］，促使粒細胞增生、分化和成熟，刺激幼稚粒細胞向中性粒細胞分化，動員骨髓中成熟中性粒細胞的釋放，可使中性粒細胞迅速增多，并增強粒細胞趨化、吞噬和殺菌能力，常用劑量為每天2~5 μg /kg，皮下注射，大大縮短骨髓的康復和粒細胞恢復時間。過去粒細胞缺乏癥的死亡率在50%左右，自從應用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)后，死亡率下降到5%以下［3］。本文5例均應用惠爾血150~300μｇ/d皮下注射，連續使用4~11 d，4例白細胞及中性粒細胞恢復正常。結果表明：基因重組人粒細胞集落刺激因子能有效地促進粒細胞生成，對粒細胞缺乏癥有良好療效。

除了積極控制感染和升白細胞治療外，還要注重甲亢的治療，甲亢患者伴有高熱、感染時，往往加重甲亢病情，并可能誘發甲亢危象。糖皮質激素及β受體阻滯劑，認為對甲亢起到病因治療作用。近年來有觀點認為Graves病是一種自身免疫性疾病，甲亢只是其中的一種臨床表現［5］，應用糖皮質激素可抑制自身免疫反應，可能對Graves病病因起到治療作用，糖皮質激素在足量廣譜抗生素基礎上短期應用，不僅在下丘腦、垂體、甲狀腺軸多個環節抑制甲狀腺功能，還可以抑制外周組織T₄向T₃轉化，激素還可減輕免疫反應物對粒細胞系祖細胞的抑制和減輕中毒癥狀，提高機體對有害物質刺激的耐受性。β受體阻滯劑可控制心率，降低心肌代謝率，可以抑制外周組織T₄向T₃轉化，從而發揮抗甲狀腺作用。本文5例患者均在抗感染和積極升白細胞的同時，加用糖皮質激素及心得安治療。

從本文治療中我們體會到，控制感染、積極升白細胞以及積極治療甲亢，是治愈此類患者的成功保證。

參 考 文 獻

［1］ 戴為信.抗甲狀腺藥物治療.中國臨床醫生,2005,33(10):8-10.

［2］ 葉任高.內科學.人民衛生版社,2004:593.

［3］ Pearce SH.Sponlaneous reporting of adverse reactions to carbimazole and propylthiouracil in the UK.Clin Endocrind (oxf),2004,61(5):589-594.

［4］ 張樹平，李立宏.藥源性粒細胞減少癥與粒細胞缺乏癥研究現狀.河北北方學院學報(醫學版),2005,22(6):80-82.

［5］ 邱明才.甲狀腺功能亢進癥治療的反思.中華醫學雜志,2002,82(3):148-149.