乳腺癌化療過程中血糖異常升高的臨床分析

陳居敏　賈　玲　吳　迪　楊凈渝

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌；化療；血糖；糖尿病

化療導致血糖異常并不少見［1］，化療過程中發(fā)生酮癥酸中毒、昏迷、死亡在臨床上亦時有發(fā)生［2］，但以往在毒副作用評價體系中末提及血糖異常，以致這一現(xiàn)象末被重視。乳腺癌是危害婦女健康的主要惡性腫瘤，居癌癥死亡的第2位。隨著乳腺癌的治療進入多學科綜合治療、規(guī)范化治療和個體化治療相結(jié)合的時代，乳腺癌的化療廣泛開展，乳腺癌化療過程中不良事件的預防和處理日益受到重視，本文結(jié)合7例乳腺癌化療過程中血糖異常升高予以分析討論。

1 臨床資料

7例患者均為女性，病理為乳腺浸潤性導管癌，年齡34~67歲，化療前肝、腎功和血電解質(zhì)均正常，化療過程中粒細胞減少均使用G-CSF支持治療。化療期間腫瘤無進展。

1.1 三例乳腺癌患者第一次化療前已確診糖尿病并且藥物控制良好，無癥狀。其中2例胰島素依賴型，使用胰島素控制，第一次化療前空腹血糖6.3~8.4 mmol/L,因術(shù)后病檢同側(cè)腋淋巴結(jié)陽性，行乳癌改良根治術(shù)后，采用 AC×4-T×4（多柔比星/環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇）方案輔助化療,化療后空腹血糖值隨療程增加而呈升高趨勢，最高達20.4 mmol/L,增加胰島素用量，血糖控制良好，順利完成術(shù)后化療。之后，患者糖尿病病情穩(wěn)定。另1例為非胰島素依賴型，術(shù)后7年胸壁復發(fā)，骨、肺轉(zhuǎn)移，67歲，既往曾做過足量CAF方案化療6次，改用XT（多西他賽/卡培他濱）方案，化療后血糖升高明顯，口服降糖藥配合完成化療4次，復發(fā)灶縮小，轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定。

1.2 四例患者第一次化療前血糖均正常。1例34歲，高危復發(fā)因素腋淋巴結(jié)陰性患者，術(shù)后行TC（多西他賽/環(huán)磷酰胺）輔助化療4次，化療期間一過性空腹血糖升高（6.7~8.0 mmol/L）,并伴有輕度肝功能異常和輕度低鉀、低鎂。給保肝，糾正電解質(zhì)紊亂處理，4次化療結(jié)束后血糖回復正常，穩(wěn)定。其余3例為乳腺癌改良根治術(shù)術(shù)后腋淋巴結(jié)陽性患者，其中2例行AC×4-T×4方案輔助化療,第三療程后血糖開始升高，經(jīng)內(nèi)分泌專科會診確診為糖尿病，化療結(jié)束后仍需繼續(xù)使用胰島素控制血糖。其中1例59歲，肥胖，同側(cè)腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（21/23），術(shù)后行TAC(多西他賽/多柔比星/環(huán)磷酰胺，同時G-CSF支持)輔助化療6次，第二療程開始前口服地塞米松8 mg預防過敏階段，出現(xiàn)心慌、多汗、多飲、多尿癥狀，心電圖檢查正常，心肌酶檢查正常，空腹血糖14.2 mmol/L，給胰島素控制血糖，此后，化療前空腹血糖8.0~9.4 mmol/L，每次預防性口服地塞米松后血糖均有升高并有癥狀，需加胰島素控制血糖。停止口服地塞米松，上述癥狀消失，僅飲食控制，空腹血糖可控制在化療前水平。6次輔助化療結(jié)束后血糖未恢復至正常水平，經(jīng)內(nèi)分泌科專科確診為糖尿病。

2 討論

2006年8月美國國立癌癥研究所(NCI)新版的《常見不良事件評價標準》(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE,Version 3.0)首次將化療對惡性腫瘤患者血糖的影響和化療對惡性腫瘤合并糖尿病患者的影響納入了化療毒副作用評價體系［3］。

2.1 乳腺癌化療過程中可引起血糖異常升高的常見因素和可能機制為：

2.1.1 乳腺癌常用細胞毒性化學藥物作用 環(huán)磷酰胺、阿霉素及泰素類是最常見的引起血糖異常升高、誘發(fā)或加重糖尿病的細胞毒性藥物，可損害胰腺β細胞，使胰島功能降低，抑制胰島素的合成及分泌［3］。紫杉類的作用靶點在微管和微絲系統(tǒng)，治療腫瘤的同時也抑制胰島素顆粒的排泌與釋放,引起血糖升高［4］。

2.2 非化療藥物作用

2.2.1 止吐治療中大劑量使用糖皮質(zhì)激素，地塞米松短時間大劑量沖擊療法用來預防紫杉類藥物過敏反應(yīng)和水鈉潴留的毒副作用。該類藥物可促進糖原異生，抑制葡萄糖的氧化磷酸化，減低組織對葡萄糖的利用，導致血糖增高。同時抑制腎小管對糖的再吸收而出現(xiàn)尿糖。此作用大多可逆，但對隱性糖尿病者可轉(zhuǎn)為顯性糖尿病。國外文獻報道，糖耐量正常的患者在用糖皮質(zhì)激素后發(fā)展為糖尿病并不常見，它與長期用藥有關(guān)，且皮質(zhì)類固醇誘導的糖尿病通常在停用皮質(zhì)類固醇后消除［5］。

2.2.2 肝腎功能異常，電解質(zhì)紊亂。化療藥物對肝腎功能有不同程度的損害，肝功能受損，肝糖原的合成能力減弱，肝糖原貯存減少，糖異生及胰島素滅活減弱，導致肝臟對進餐后高血糖及空腹時低血糖的調(diào)節(jié)作用減弱。腎臟功能受損可引起胰島素在腎臟中滅活減弱，以及胰島素受體不敏感從而影響糖代謝。低鉀本身可以加重糖耐量異常，糾正電解質(zhì)紊亂所采取的大量靜脈補液，可沖擊胰島功能。

2.2.3 化療過程中粒細胞減少均使用G-CSF支持治療，Geetha［6］等報道化療中由于使用白細胞及巨噬細胞集落刺激因子誘發(fā)糖尿病，機制不清。

結(jié)合本文7例乳腺癌化療過程中血糖異常升高情況分析，乳腺癌化療過程中血糖異常升高是乳腺癌化學治療的常見不良反應(yīng)，其發(fā)生既與乳腺癌常用細胞毒性治療藥物有關(guān)，又與乳腺癌化療過程中多種非化療藥物因素有關(guān)，可表現(xiàn)為一過性血糖升高、葡萄糖耐受不良、誘發(fā)或加重糖尿病。因此建議，在乳腺癌化療過程中對于化療前血糖正常者，化療過程中應(yīng)監(jiān)測血糖，對出現(xiàn)的血糖異常升高可參照NCI新版的CTCAE（Version 3.0）及時評價分級，分析治療，以保障化療的順利進行，提高患者的生存質(zhì)量，并進一步隨訪追蹤其糖尿病發(fā)生情況。對于己存在胰島功能障礙的糖尿病患者來說，應(yīng)及早了解患者的血糖水平和胰島功能，采取必要的預防保護措施，積極控制血糖水平及保護胰島功能，化療期間應(yīng)密切觀察血糖、電解質(zhì)、肝腎功能、酮體變化，及時補充胰島素，加強支持治療，預防糖尿病急性并發(fā)癥的發(fā)生。

參 考 文 獻

［1］ 黃寧，遲翠芳，葛林，等.惡性腫瘤化療繼發(fā)糖尿病89例胰島素水平分析.放射兔疫學雜志，1997,10(2):111-112.

［2］ Kohne CH,Harstrick A,Hiddemann W,et al.Modulation of 5-fhrorouracil with methotrexate and low-dose N-(phosphonacetyl)-L-aspartate in patients with advancedcoloreotal cancer.Results of aphase II study.Eur J Cancer,1997,33:1896-1899.

［3］ Mohan LR,Mohan V.Drug induced diabetes mellitus.J Assoc Physician India,1997,45(11):876-879.

［4］ 廖二元，楚漢生.內(nèi)分泌學.人民衛(wèi)生出版社，2001:1390.

［5］ Saag KG,Koehnke K,Caldwell R,et al.Low dose long-term corticosteroid therapy.Am JMed,2004,96(2):115-123.

［6］ Geetha N,Lali VS,Hussian BM,et al.Insulin dependent diabetes mellitus induced by chemotherapy and granulocyte,macrophage-colony,stimulating factor.J Assoc Physicians India,1999,47:835.