吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

[摘要] 目的 觀察吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床療效和毒副反應。方法 39例晚期NSCLC患者每日均口服吉非替尼250mg，直至病情進展或患者不能耐受時停藥。結果 39例患者中CR 0例，PR 12例（30.8%），有效率（CR＋PR）30.8%，SD 15例（38.5%），疾病控制率（CR＋PR＋SD）69.2%，1年生存率25.6%。最常見的毒副作用為皮疹18例（46.2%）、皮膚干燥11例（28.2%）和腹瀉8例（20.5%）。結論 吉非替尼治療晚期NSCLC效果好，安全。

[關鍵詞] 吉非替尼； 非小細胞肺癌； 靶向治療

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2009）13-72-02

Clinical Observation of Gefitinib in the Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer

XIAO Jiawen SUN Suhua BAO Yingchun

Department of Oncology，the Fifth People’s Hospital of Shenyang，Shenyang 110023

[Abstract] ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and toxicity of gefitinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）. Methods39 patients were treated with 250mg gifitinib every day until either disease progressed or severe side effects occurred. ResultsAmong the 39 patients，complete response（CR）and partial response（PR）were 0.0% and 30.8%，and tumor response rate（CR＋PR）was 30.8%；Stable disease（SD）was 38.5%；The disease control rate was 69.2%. Survival rate at 1 year was 25.6%. The major adverse events were rash（46.2%），dry skin 28.2% and diarrhea 20.5%. ConclusionThe treatment with gefitinib in patients with advanced non-small lung cancer is effective and safe.

[Key Words]Gefitinib； Non-small cell lung cancer； Target therapy

肺癌是世界上發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占全部肺癌的80%，雖然手術是治療的首選方法，但大部分患者就診時已為晚期，喪失了根治性手術的機會。化療是治療晚期NSCLC的主要手段之一，在歷經半個多世紀的發展之后，無論在治療策略還是新細胞毒藥物的應用方面都已取得一定的進展，但療效及生存期的改善仍不盡人意。分子靶向藥物的臨床試驗及應用，在改善NSCLC的療效、生存期和生活質量上的優勢已初露端倪。近年來分子靶向藥物吉非替尼在 NSCLC中的應用價值已引起了廣泛關注。我科自2007年4月～2008年1月應用吉非替尼治療晚期NSCLC 39例，初步觀察的結果報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

共治療39例患者，其中男性12例，女性27例；年齡45～81歲，中位年齡62歲；腺癌30例，鱗癌5例，腺鱗癌3例，肺泡細胞癌1例；根據TNM國際分期法ⅢB期13例，Ⅳ期26例；初治7例，復治32例，其中曾一線化療的6例，二線化療的12例，三線化療的14例；吸煙12例，不吸煙27例。

1.2 治療方法

吉非替尼250mg，每日口服1片，于早餐后1h服用，并服溫開水100mL，服藥前后1h不再口服其他藥物。服藥后如出現嚴重不良反應或出現疾病進展則停用。

1.3 評價標準

治療前一周內血常規、肝腎功能和心電圖都正常，胸腹腦CT等有可測量的病灶。治療4周后復查各項理化檢查來評效，治療8周后再次復查來確認療效。根據WHO 1981年實體瘤療效評定標準評價近期療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），以CR＋PR為有效率，以CR＋PR＋SD為疾病控制率；毒性反應亦按WHO 1981年統一標準進行評價，分為0～Ⅳ度。

2 結果

2.1 近期療效

全組39例中CR 0例，PR 12例（30.8%），SD 15例（38.5%），PD 12例（30.8%），有效率為30.8%（12/39），疾病控制率為69.2%（27/39），1年生存率為25.6%。根據患者的性別、病理類型、疾病分期、治療類型、吸煙情況進行分層分析，結果見表1。

2.2 毒性反應

39例與藥物相關的毒副反應依次為皮疹18例（46.2%）、皮膚干燥11例（28.2%）、腹瀉8例（20.5%）、惡心5例（12.8%）。沒有出現間質性肺炎、無肝腎功能異常改變。

3 討論

肺癌是嚴重威脅人類健康和生命的惡性腫瘤，NSCLC約占全部肺癌的80%，而60%～70%的NSCLC為ⅢB期或Ⅳ期，確診時已失去根治機會，采用最好的化療方案治療的總有效率為40%～50%，但完全緩解率僅為5%左右，1年生存率為40%[1]。而化療藥物主要是細胞毒類藥物，其作用機制主要為抑制細胞DNA合成和（或）有絲分裂，因此對細胞的殺傷選擇性差。靶向藥物克服了常規化療藥物的弱點，選擇性強，明顯增強抗腫瘤活性，減少對正常組織的毒性。

很多腫瘤都有表皮生長因子受體（EGFR）的過表達，激活EGFR可導致細胞增殖和血管生成，通過信號傳導使細胞生長失控[2，3]。由于EGFR酪氨酸激酶（EGFR TK）是EGFR通路中信號傳導的必要條件，因而成為腫瘤治療的重要靶分子。吉非替尼是一種苯胺喹唑啉化合物，是強有力的選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，與EGFR的ATP激酶結合位點上的三磷酸腺苷競爭，阻斷其酪氨酸激酶活性，從而阻斷EGFR的信號傳導通路，阻斷腫瘤組織的生長、轉移和血管生成，并增加腫瘤細胞的凋亡。

吉非替尼是唯一擁有充分一致亞洲證據的EGFR酪氨酸激酶抑制劑[4]，是中國晚期非小細胞肺癌二線標準治療方案[5]，在IDEAL1和IDEAL2研究中，吉非替尼二線或三線治療非小細胞肺癌的有效率為9%～19%，優于常規二線化療藥物docetaxel的7%～10%的有效率[6]。國內多家臨床研究報道吉非替尼二線或三線治療非小細胞肺癌的有效率為30%左右，臨床獲益率可達60%左右[7，8]。本文報道的39例晚期肺癌患者PR 12例（30.8%），SD 15例（38.5%），有效率30.8%，疾病控制率為69.2%，與文獻報道結果相仿。分層分析顯示，吉非替尼對不同性別、不同病理類型、不同疾病分期、不同治療類型的患者均有益，但因病例數較少，沒有進行統計學分析。在毒副反應方面，只是皮疹、皮膚干燥、腹瀉等副作用發生率略高，分別為46.2%、28.2%、20.5%，且無Ⅲ、Ⅳ度不良反應，不影響用藥。無間質性肺炎、肝腎功能異常等毒副作用。

綜上所述，吉非替尼是第一個用于晚期NSCLC治療的分子靶向藥物，不但有一定的有效率和疾病控制率，而且可提高患者的生活質量，延長生存期，給藥方法簡便易行，患者耐受性和依從性良好，具有很好的應用前景。

[參考文獻]

[1] Bunn PA，Kelly K. New chemotherapeutic agents prolong survival and improve quality of life in non-small cell lung cancer：a review of the literature and future directions[J]. Clin Cancer Res，1998，4（5）：1087-1100.

[2] Mendelson J. Blockade of receptors for growth factors：an anticancer therapy the fourth annual Joseph H Burehenal American Association of Cancer Research Clinical Research Award Lecture[J]. Clin Cancer Res，2000，6（3）：747-753.

[3] Ryan PD，Chabner BA. On receptor inhibitors and chemotherapy[J]. Clin Cancer Res，2000，6（12）：4607-4609.

[4] Park K，Goto K. A Review of the benefit-risk profile of gefitinib in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer[J]. Current Medical Research and Opinion，2006，22（3）：561.

[5] 非小細胞肺癌臨床實踐指南（中國版）[M]. 2006NSCLC-14.

[6] 李勇，張湘茹，孫燕. 非小細胞肺癌的靶向治療進展[J]. 癌癥進展雜志，2007，5（2）：151.

[7] 簡紅，廖美琳，成柏君. 吉非替尼治療晚期復治性非小細胞肺癌的療效和生存相關因素分析[J]. 腫瘤，2008，28（3）：246-250.

[8] 林麗珊，張力，趙洪云. 吉非替尼治療化療失敗的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌療效及生存的預測因素[J]. 中國肺癌雜志，2007，10（5）：411-417.

（收稿日期：2009-03-09）