聚乙二醇干擾素α－２ａ與胸腺肽α１聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的臨床研究

[摘要] 目的 觀察聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎的療效和安全性。方法 60例HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組。治療組30例患者給予聚乙二醇干擾素α-2a 180μg，每周1次，皮下注射，治療48周，前24周同時(shí)給予胸腺肽α1 1.6mg，皮下注射，每周2次;對(duì)照組30例，僅給予聚乙二醇干擾素α-2a 180μg，每周1次，皮下注射，療程48周。療程中定期檢測血常規(guī)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶、HBeAg、抗-HBe、HBV DNA。結(jié)果 全部患者完成48周治療，治療組HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、ALT的復(fù)常率明顯高于對(duì)照組。結(jié)論 聚乙二醇干擾素α-2a與胸腺肽α1聯(lián)合治療慢性乙型肝炎療效優(yōu)于單用聚乙二醇干擾素α-2a。

[關(guān)鍵詞] 慢性乙型肝炎; 聚乙二醇干擾素α-2a; 胸腺肽α1

[中圖分類號(hào)] R512.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701(2009)27-78-02

慢性乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，病毒的持續(xù)復(fù)制和免疫功能的紊亂是發(fā)病的重要因素。抗病毒治療抑制HBV復(fù)制，同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑治療有可能提高抗病毒效果，并促進(jìn)HBeAg清除及血清學(xué)轉(zhuǎn)換。因此，我們應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2a(生產(chǎn)批號(hào):B1105，生產(chǎn)廠家:瑞士巴塞爾豪夫邁·羅氏有限公司)聯(lián)合胸腺肽α1(生產(chǎn)批號(hào):PA1035，生產(chǎn)廠家:美國賽生制藥有限公司)治療慢性乙型肝炎60例，取得一定的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

收集本院2004～2007年60例慢性乙型肝炎患者，其中男50例，女10例;年齡19～59歲，平均年齡34歲;按2000年西安第十次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的《病毒性肝炎防治方案》的標(biāo)準(zhǔn)診斷[1]。符合下列條件:血清HBsAg、HBeAg陽性半年以上，血清HBV DNA定量大于或等于1×103copies/mL，血清ALT超過正常值上限2倍而低于正常值上限10倍，且排除甲、丙、丁和戊型肝炎病毒感染，不伴有失代償期肝硬化，無明顯的心、腦、腎病史，無精神病和糖尿病病史，無酗酒和吸毒史，非妊娠或哺乳期婦女，血常規(guī)正常，未使用過抗病毒藥及免疫調(diào)節(jié)藥。隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，兩組患者年齡、性別、病情嚴(yán)重程度及病程方面均相近，具有可比性(P<0.05)。

1.2 治療方案

治療組給予聚乙二醇干擾素α-2a 180μg，每周1次，皮下注射，同時(shí)給予胸腺肽α1 1.6mg，2次/周，皮下注射，共計(jì)6個(gè)月;隨后單用聚乙二醇干擾素α-2a 6個(gè)月;對(duì)照組聚乙二醇干擾素α-2a 180μg，每周1次，皮下注射，療程12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察血清學(xué)指標(biāo):治療前1周內(nèi)及療程開始后每月及療程結(jié)束后6個(gè)月隨訪檢測血常規(guī)、ALT、AST、血清總膽紅素、血清白蛋白及HBsAg、HBeAg、抗-HBe、HBV DNA。治療過程中注意不良反應(yīng)，據(jù)血常規(guī)的白細(xì)胞和(或)血小板計(jì)數(shù)適當(dāng)減量或停藥以及益血升干預(yù)治療，待其回升正常，恢復(fù)藥物的原用量，無一例因此而退出治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 血清HBeAg/抗-HBe及HBV DNA的變化

見表1。治療組治療后HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換率及血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組，差異有顯著性(P<0.05)。

2.2 血生化指標(biāo)的變化

兩組患者治療后ALT的復(fù)常率分別是83.3%(25/30)、60%(18/30)，兩組治療后ALT復(fù)常率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 不良反應(yīng)

治療過程中兩組患者最常見的不良反應(yīng)包括流感樣不適、發(fā)熱、全身酸痛乏力、頭痛、惡心、皮疹、瘙癢等臨床癥狀以及血常規(guī)中性粒細(xì)胞和血小板降低。其中臨床癥狀發(fā)生率治療組為96.7%(29/30)，對(duì)照組為96.7%(29/30);治療組血常規(guī)變化為90.0%(27/30)，對(duì)照組為93.3%(28/30)，但停藥或干預(yù)治療后很快恢復(fù)到基線水平，兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者多達(dá)3.6億，我國占1.2億。2005年更新的《慢性乙型肝炎防治指南》明確指出慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是:最大限度地長期抑制或消除乙型肝炎病毒，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活期[2]。

目前認(rèn)為抗病毒是慢性乙型肝炎治療的關(guān)鍵，但尚乏滿意療效。影響療效的主要因素是機(jī)體對(duì)HBV的免疫耐受、共價(jià)閉鎖環(huán)狀DNA(cccDNA)難以清除[3]以及HBV不斷發(fā)生變異，逃逸免疫攻擊。

目前公認(rèn)有效的乙肝病毒治療藥物聚乙二醇干擾素α-2a的作用機(jī)制是通過與靶細(xì)胞受體結(jié)合，啟動(dòng)干擾素反應(yīng)基因成分，產(chǎn)生抗病毒蛋白及多種免疫調(diào)節(jié)因子，抑制病毒mRNA的傳遞，從而阻斷病毒的復(fù)制，并可誘導(dǎo)機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)功能而增強(qiáng)抑制HBV復(fù)制及清除HBV的能力，同時(shí)還有阻斷肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展作用[4]。

胸腺肽α1是一種人工合成的高純度多肽，其作用機(jī)制是調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)，提高Th1細(xì)胞活性，降低Th2細(xì)胞活性，加速自然殺傷細(xì)胞的形成，促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞的活性，促進(jìn)內(nèi)源性干擾素和白細(xì)胞介素2的產(chǎn)生，并提高其活性，起到抑制HBV復(fù)制的作用。同時(shí)通過重建和修復(fù)機(jī)體細(xì)胞免疫功能增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力，減輕肝細(xì)胞的免疫病理損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞功能的修復(fù)。

抗病毒治療是慢性乙型肝炎治療的關(guān)鍵，目前各種抗HBV藥物具有一定的近期療效，但遠(yuǎn)期療效差，復(fù)發(fā)率較高。慢性乙型肝炎患者多有機(jī)體免疫調(diào)節(jié)障礙，多表現(xiàn)為CD4+減少，CD8+升高，兩者比值降低，尤其免疫耐受問題使HBV不易被清除，因此免疫調(diào)節(jié)治療有可能在抗病毒治療中起著舉足輕重的作用[5]。國內(nèi)學(xué)者多主張抗病毒藥物與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)用可提高療效[6]。

為探索適宜聯(lián)合用藥的患者群，本實(shí)驗(yàn)中我們選取未曾接受抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者，給予聚乙二醇干擾素α-2a和胸腺肽α1聯(lián)合治療，并從生化學(xué)、病毒學(xué)等方面探討臨床療效。結(jié)果證實(shí)，聯(lián)合用藥效果明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2a，表現(xiàn)為HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換、HBV DNA轉(zhuǎn)陰及ALT復(fù)常率。本結(jié)果顯示，聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎可以增加其抗病毒的效果，有一定的臨床使用價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

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[3] Zoulim F. Antiviral therapy of chronic hepatitis B:can we clear The virus and prevent drug resistance?[J]. Antivir Chem Chemother her，2004，15(6):299-305.

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(收稿日期:2009-03-20)