中藥滴丸劑研究現狀及發展前景

中圖分類號：R944.6 文獻標識碼：A 文章編號：1006－1533(2009)10－0460－03

中藥滴丸劑是在中藥丸劑基礎上發展起來的一種新劑型，以中醫藥學理論為基礎，汲取現代劑型之所長，并與其它制劑技術相結合，符合現代制劑“三效”(高效、速效、長效)、“三小”(毒性小、反應小、用量小)和“五方便”(生產、運輸、使用、攜帶、保管方便)的方向，故發展非常迅速，成為一種很有前途的中藥新劑型。近年來，隨著滴丸相關輔料和制備工藝研究的不斷深入和發展，滴丸劑這一劑型已得到廣泛應用。本文就近年來中藥滴丸劑的研究現狀及發展前景作一綜述。

1 中藥滴丸劑及其歷史沿革

1.1 中藥滴丸劑

系指中藥經過加工提取后，與固體基質加熱熔融成溶液混懸液或乳濁液，再滴入不相混溶的冷凝劑中，借助表面張力作用使液滴收縮并冷凝成固態而制成的制劑。

1.2 歷史沿蘋

滴丸的研究始于20世紀50年代。1968年，我國蕓香油滴丸的試制成功揭開了中藥滴丸臨床應用的序幕。1977年，我國藥典開始收載滴丸劑型(咳必清滴丸、氯霉素滴丸和度米分滴丸)，使中國藥典成為國際上首個收載滴丸劑的國家藥典。自1998年復方丹參滴丸通過美國FDA臨床研究用藥申請后，滴丸劑倍受國內矚目，2004～2005年間作為新劑型研究開發的滴丸劑就有香草醛滴丸、鹽酸普萘洛爾滴丸、丹皮酚滴丸、阿魏酸鈉滴丸和水飛薊素滴丸等。有關研究顯示，中藥滴丸是一種較理想、有發展前途的劑型。

2 中藥滴丸劑原料藥物的類型

2.1 原生藥材

少數中藥由于本身成分較為單一，可直接加入到基質中進行成型。如中藥中的冰片主要含左旋龍腦，可以和蘇合香脂一起直接加入到聚乙二醇6000中熔融制成蘇冰滴丸。

2.2 中藥有效成分或有效部位

為了克服滴丸載藥量小的缺陷，可采取先將中藥經過提取、分離、純化、濃縮和干燥，獲得提取物(包括有效成分或有效部位)，再用該提取物進行滴丸成型工藝研究的方法，如益心酮滴丸中的總黃酮組分。許多中藥材中都含有揮發油，且大多數起治療作用。對此也可采取先提取揮發油，再進行滴丸制備，如冠心丹參滴丸中的降香油。

2.3 中藥浸膏

目前，大多數滴丸都是由中藥浸膏加適量的基質來制備的。中藥浸膏主要采用干浸膏和稠浸膏兩種形態，如復方黃芩耳用滴丸和黃連解毒滴丸中分別使用了復方稠浸膏和干浸膏。

3 滴丸劑的種類

3.1 速效、高效滴丸

滴丸是利用熔融法制成固體分散體技術進行制備的。滴丸進入體內后，基質溶解，藥物以微細結晶、無定型微粒或分子形式釋出，具有溶解快、吸收快、作用快、生物利用度高和療效好的特點。

3.2 緩釋、控釋滴丸

緩釋是使滴丸中的藥物在較長時間內緩慢溶出而達長效；控釋是使藥物在滴丸中以恒定速度溶出藥物，其作用可達數日以上。

3.3 溶液滴丸

片劑所使用的潤滑劑、崩解劑多為水不溶性，故通常不能用片劑來配制澄明溶液。而滴丸可用水溶性基質來配制，在水中可崩解為澄明溶液，如洗必泰滴丸可用于飲水消毒。

3.4 包衣滴丸

滴丸劑同片劑、丸劑一樣，在需要時可包糖衣、薄膜衣等，如聯苯雙酯滴丸。

3.5 硬膠囊滴丸

硬膠囊中可裝入不同溶出度的滴丸，以組成所需溶出度的緩釋滴丸膠囊，如聯苯雙酯的硬膠囊滴丸。

3.6 栓劑滴丸

同水溶性栓劑一樣，滴丸也可使用聚乙二醇等水溶性基質，在腔道中由體液溶解產生作用。滴丸可經直腸吸收而作用于全身，具有生物利用度高、作用快的特點。

3.7 腸溶滴丸

使用在胃液中不溶而在腸液中溶解的基質，如酒石酸銻鉀滴丸是用明膠溶液作基質成丸后，再用甲醛溶液處理，使明膠的氨基在胃液中不溶而在腸液中溶解。

3.8 脂質體滴丸

脂質體為混懸液體，經研究用聚乙二醇可制成固體劑型，方法是將十環的脂質體在不斷攪拌下加入到熔融的聚乙二醇4000中形成混懸液后冷凝成型。

3.9 干壓包衣滴丸

以滴丸為片心，壓上其它藥物組成的衣層，可融合兩種劑型的優點，如：鎮咳祛痰的咳必清氯化鉀干壓包衣片。

4 中藥滴丸劑的特點

目前，常用的中藥滴丸制劑是將中藥的提取物(包括部分難溶性成分)加入到特定的載體(基質或輔料)中，通過熔融法或溶劑一溶融法等固體分散技術制成的一種使藥物呈高度分散狀態的固體分散物。這種特殊的制備方法和工藝，不僅能增加某些難溶性中藥有效成分的溶解度、溶出速度和吸收速率，還能提高有效成分的生物利用度。因此，中藥滴丸與傳統的中藥制劑相比有如下優點。

1)速效、高效作用。以水溶性基質制備的滴丸，溶散時限大多在5～15min，不超過30 min。舌下含服能經口腔黏膜直接吸收人血，起效迅速。以固體分散技術制備的滴丸，符合Noyes－Whitney溶出速度方程de/dt=K·s·c，溶出速度隨表面積的增加而增加，能改善藥物的溶解性能，加快溶出速度，從而提高機體對藥物的生物利用度，使藥物發揮高效作用。

2)緩釋、長效作用。以脂溶性載體制成的固體分散體的滴丸劑，具有緩釋、長效作用。此分散系可以看作溶散擴散或骨架分散系，釋放理論與相應的緩釋制劑和控釋制劑相同，有一級過程、Higuehi過程和零級過程。此種滴丸藥物從載體中緩慢釋放，維持藥物所需濃度，呈長效作用。如雷公藤滴丸用蟲蠟和硬脂酸為載體，以固體分散技術制備而成，具腸溶和長效作用。

3)降低毒、副作用。傳統中藥一般體積較大、服用量大、口味不佳，有些藥物對胃腸道有刺激作用。以固體分散技術制成滴丸后，可增加藥物有效成分的溶解度、提高吸收率，從而減少劑量，減少對胃腸道的刺激性。與注射劑比較，滴丸劑在一定程度上保留了起效較快、生物利用度高的特點，又可避免注射劑直接人血可能引起的急性毒性和過敏反應。

4)性質穩定、損耗率低。滴丸劑主藥在基質中分散均勻，所以溶散時限、含量、外觀、重量穩定，藥物損耗率低，且制備時間短、溫度變化范圍小，藥物穩定性提高，適用于貴重藥、易氧化、易水解和揮發性藥品的制備。

5)服用劑量小，貯存、運輸、攜帶、使用方便。中藥滴丸劑與其它口服劑型比較，體積小、重量輕，攜帶、使用更加方便。可口服，也可舌下含服；不受飯前或飯后影響；分劑量使用更為方便，克服了某些藥物一次口服半片的不便；也可根據需要制成耳用滴丸、跟用滴丸等供臨床選擇。臨床應用表明，局部應用滴丸藥物具有濃度高、不易流失、藥效長、用藥次數少等特點。

5 中藥滴丸的工藝研究及質量評價方法

工藝對中藥滴丸的影響較大，如配方、滴制溫度及速度、滴管口徑、冷凝液的赫度、比重及溫度均可影響到滴丸的圓整度、硬度、溶散時間、丸重差異等。因中藥滴丸往往不是單一成分，在工藝研究中多借助正交試驗、均勻設計等方法優選最佳工藝，如葛月賓等就用正交試驗法進行了銀杏葉滴丸的處方和滴制工藝條件的篩選。

藥物成分的分散狀態(分子、微晶或微粉態)評價是滴丸形成固體分散體質量評價的重要項目。主要方法有：平衡相圖法、x射線衍射法、差示掃描量熱法、紅外光譜測定法、顯微鏡法或電鏡掃描等。此外，也可用溶出度和生物利用度試驗結果來評價中藥滴丸的質量。

6 中藥滴丸劑存在的問題

滴丸劑的研究和產業化面臨許多問題，如滴丸載藥量小；研制品種多為改劑型或單味藥，低水平重復現象嚴重；基質和冷凝劑品種較少；制備工藝和審評標準沒有規范；缺乏具有批量生產能力并符合GMP標準的試驗基地；生產設備不成熟、運行不穩定等。

中藥要制備滴丸必須精制，富集有效成分或有效部位。這雖然使滴丸成分明確，質量易于控制，但因目前中藥有效成分研究，特別是復方配伍變化方面的研究不夠深入、全面，給滴丸的研究與生產帶來很大的難度。這些問題，嚴重制約了中藥滴丸制劑的研發和生產。

7 發展前景及展望

7.1 在中藥滴丸劑中應用新輔料、新技術、新設備

滴丸的研究和發展是與基質和冷凝劑的發展分不開的，并與之相互促進。近年來，隨著滴丸品種和數量的增多，基質和冷凝劑的品種也有了一定的發展。常用基質有聚乙二醇、甘油明膠、硬脂酸、蟲蠟、氫化油和植物油等，聚氧乙烯單硬脂酸酯(S－40)為聚乙二醇類基質酯化而成，是一獨具液面活性的水溶性基質，能夠增加水難溶性藥物的溶解度，利于藥物的吸收。冷凝劑常用液體石蠟、水、乙醇等，但自從蘇冰滴丸的改進成形(首次采用甲基硅油作為冷凝劑)獲得成功，甲基硅油以其特有的表面張力低、黏度較大、利于滴丸成形和改善滴丸的圓整度等優點，已廣泛應用于中藥滴丸的研究與生產。新型固體分散體載體泊洛沙姆(Poloxamer)在滴丸中的應用也有報道。另外，異型滴丸機的出現提示，可以通過設備工藝研究，避免采用冷凝劑，從而擴大復方中藥滴丸的適用范圍，解決目前困擾中藥滴丸劑研究和發展的基質與冷凝劑問題。

中藥滴丸作為一種新型制劑，其產生與發展是和當代科學技術的進步分不開的。固體分散技術、包衣技術、包合技術、乳化技術、納米技術等最新技術的發展與應用，必將為滴丸劑的發展提供更為廣闊的空間。新輔料、聚合物、新技術的應用，將進一步拓寬滴丸劑的應用范圍。

7.2 中藥大滴丸將成為中藥滴丸劑的發展趨勢

為解決丸重在70 mg以下的小滴丸服用粒數多、載藥量小的問題，進一步拓寬滴丸技術在中藥處方中的應用范圍，通過對滴丸成型理論的反復研究和實踐，開發出了可滴制70mg以上大規格滴丸劑。中藥大滴丸除具備常規滴丸的特點外，還有載藥量大、服用粒數少、制成緩釋劑可能性大、適應組方范圍廣(組方藥味數可達10味以上)、滴制時可控性高、收率好等優勢，既保留了滴丸劑的優勢，又克服了常規滴丸劑的不足，符合人們對現代藥物制劑的基本要求和日益發展的臨床需要。滴丸劑是一種有發展前景的良好劑型，相信一定會有更多的藥物可以制成滴丸劑，由此提高中藥有效成分的生物利用度和療效。