帕金森氏病治療藥物發展現況及臨床應用

帕金森氏病(Parkirmon’s disease)又稱震顫麻痹癥，是中、老年人群常見的中樞神經系統變性疾病之一，臨床上以運動障礙、震顫和肌肉強直為最突出癥狀。帕金森氏病的病理生理學雖迄今仍未得到完全闡釋，但目前通常認為其與黑質中含神經黑素神經元的變性有關。含神經黑素神經元的數量減少和(或)功能喪失會導致神經遞質多巴胺水平降低，由此引發各種帕金森氏病癥狀。帕金森氏病具進行性，現尚無根治方法，對癥治療藥物包括左旋多巴(levodoba)、多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶B抑制劑和兒茶酚－0－甲基轉移酶抑制劑等(表1)，目的是控制疾病癥狀并盡可能延緩疾病進展。

1 臨床指南

按照美國神經病學學會及國家衛生和臨床優化研究所發布指南，盡管現有證據尚不充分，但優先選用多巴胺受體激動劑或左旋多巴治療似對帕金森氏病患者的長期疾病控制有益。其中，使用左旋多巴治療可獲更大的運動功能改善效果，而使用多巴胺受體激動劑治療則能顯著降低運動障礙風險。此外，兩組織對早期帕金森氏病患者的治療推薦包括各種左旋多巴制劑、多巴胺受體激動劑和單胺氧化酶B抑制劑。

但歐洲神經病學學會聯盟的治療推薦有所差別，其指南提議，可以單胺氧化酶B抑制劑、金剛烷胺(amantadine)或一種抗膽堿能藥物、或左旋多巴聯合口服非麥角類多巴胺受體激動劑開始治療帕金森氏病。

2 治療藥物

2.1 左旋多巴

左旋多巴是多巴胺前體，進入體內后經多巴脫羧作用轉化為多巴胺，從而恢復因紋狀體黑質細胞變性所降低了的多巴胺水平，產生抗帕金森氏病療效。左旋多巴的臨床標準用法是，與外周脫羧酶抑制劑如卡比多巴(carbidopa)或芐絲肼(benserszide)等聯合用藥。外周脫羧酶抑制劑不會透過血－腦屏障，其作用僅在抑制中樞神經系統外的多巴胺合成，由此減少左旋多巴的副反應。

臨床上還可通過聯合使用托卡朋(tolcapone)或恩他卡朋(entacapone)來提高左旋多巴的生物利用度。托卡朋和恩他卡朋能抑制兒茶酚－0－甲基轉移酶，而此酶會分解多巴胺。目前，市場上已有左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋三聯復合制劑(商品名Stalevo)。

臨床證據提示，左旋多巴除應以每日3～4次頻率與外周脫羧酶抑制劑聯合使用外，其本身還須以最低有效劑量(通常為50～100 mg/d)開始用藥，以盡量延緩至“療效逐漸減弱(wearing off)”現象出現的時間。需指出的是，左旋多巴的日劑量增加至600 mg以上后的運動障礙副反應發生率明顯提高(用藥1年內高達17％)。

左旋多巴的惡心副反應可通過隨食物同服或提高聯合使用的外周脫羧酶抑制劑劑量而得到有效緩解。此外，加服多潘立酮(dompedone)也能明顯降低左旋多巴的惡心發生率。多潘立酮不會透過血－腦屏障，故無中樞多巴胺拮抗作用。

2.2 多巴胺受體激動劑

多巴胺受體激動劑能直接興奮多巴胺受體，故可不作用于已變性了的突觸前黑質紋狀體神經元而產生抗帕金森氏病療效。在20世紀80、90年代，麥角類多巴胺受體激動劑如溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)和卡麥角林(cabergoline)的應用十分普遍。但此后因發現這些藥物存在導致心瓣膜纖維化風險，所以現臨床上已更常用非麥角類受體多巴胺激動劑。

羅匹尼羅(ropmirole)和普拉克索(pramipexole)是兩個主要的口服非麥角類多巴胺受體激動劑，且均已獲準治療早期和進行性帕金森氏病。羅替戈汀(rotigotine)是新近上市的一個非麥角類多巴胺受體激動劑，但其為一日1次用透皮貼膏制劑(商品名Neupro)，系利用“連續多巴胺能興奮”概念開發成功的一個帕金森氏病治療新藥。

羅匹尼羅的一日1次口服用緩釋制劑(商品名Requip)亦已進入市場，可單用或與左旋多巴聯合用藥，以改善早期或進行性帕金森氏病患者的癥狀控制效果。

多巴胺受體激動劑(特別是以高劑量用藥時)的副反應包括惡心、嘔吐、體位性低血壓、幻覺和(或)精神病。非麥角類多巴胺受體激動劑亦與嗜睡相關。不過，有關研究已經揭示，帕金森氏病疾病進展本身和其它多巴胺能藥物也會引起嗜睡副反應，駕車者應小心。多巴胺受體激動劑還與強迫性賭博和性欲亢進等有關，但確切的發生率尚不清楚。

2.3 阿樸嗎啡(apomorphlne)

阿樸嗎啡(商品名APM－go)是一強效非麥角類多巴胺受體激動劑，有預灌封注射劑和輸注泵兩種制劑，均經皮下注射使用，用于治療已對口服藥物療法沒有響應的進行性帕金森氏病。其中對已開始出現頻繁“關”時間的患者，應通過輸注泵在整個白天或全天連續給藥阿樸嗎啡50～120 mg，而反復快速推注方式是不合理的。

阿樸嗎啡的主要副反應是皮膚結節和惡心。

2.4 單胺氧化酶B抑制劑

司來吉蘭(selegiline)是一種神經元內、外單胺氧化酶B的選擇性和不可逆阻滯劑，能抑制多巴胺的代謝，推薦劑量方案為一日1次口服10 mg或一日2次、每次口服0.5mg(如是頰含片，則一日1次含服1.25 mg)。雷薩吉蘭(rasagline)屬第二代不可逆選擇性單胺氧化酶B抑制劑，以一日1次口服0.5～1 mg方案用藥。

對單胺氧化酶B抑制劑和多巴胺受體激動劑的腦床比較研究結果提示，多巴胺受體激動劑可更有效地延緩帕金森氏病患者需予左旋多巴療法的時間。

單胺氧化酶B抑制劑的副反應包括幻覺、睡眠障礙、激越、體位性低血壓和撤退性問題。

2.5 抗膽堿能藥物

抗膽堿能藥物能在基底神經節內阻滯乙酰膽堿對多巴胺的作用，臨床上偶爾也用作左旋多巴療法的附加用藥，以幫助控制帕金森氏病患者的靜止性震顫和肌張力障礙。不過，這類藥物未獲常規推薦使用，且用于老年患者時須倍加謹慎(存在誘導精神混亂狀態和加重癡呆程度的風險)。

2.6 其它藥物

金剛烷胺(常用劑量范圍100～400 mg/d)是抗病毒藥物，但因能夠促進多巴胺合成，也具中度抗帕金森氏病效應。金剛烷胺亦可能有一定的抗運動障礙作用。

3 重要研究

3.1 羅匹尼羅和普拉克索相關研究

REAL－PET研究使用以正電子發射斷層照相術衡量的多巴胺終端功能喪失程度為帕金森氏病進展標志物，比較了羅匹尼羅和左旋多巴對早期帕金森氏病的臨床作用。該研究結果發現，接受Requip(羅匹尼羅緩釋制劑)治療患者的疾病進展速度較服用左旋多巴者低約30％(P=0.022)。該研究還顯示，盡管左旋多巴組患者的運動得分顯著更好，但Requip治療可更顯著地改善運動障礙癥狀。

另一項名為CAEM－PD的研究使用多巴胺轉運蛋白成像作為帕金森氏病進展的代理標志物，比較了另一個多巴胺受體激動劑普拉克索和左旋多巴對患者運動并發癥的長期影響。該研究發現提示，在46個月內，接受普拉克索(商品名Mirapexin)治療的帕金森氏病患者的神經元變性速度較服用左旋多巴者慢。這一結果與REAL－PET研究所觀察到的結果相似，故CALM－PD研究的研究者們推測，非麥角類多巴胺受體激動劑羅匹尼羅和普拉克索都具有神經保護作用。不過，這兩項研究均未評價非運動癥狀。

3.2 雷薩吉蘭相關研究

TEMPO研究使用《統一帕金森氏病評級量表》作為評價工具，考察了雷薩吉蘭單藥治療早期帕金森氏病患者的臨床作用。該研究結果發現，雷薩吉蘭(商品名Azileet)治療早期帕金森氏病有效。

另一項名為ADAGIO的研究證實，在研究開始時即每日1次口服雷薩吉蘭1 mg片劑的帕金森氏病患者的疾病進展速度較遲后9個月才開始服藥者顯著延緩，同時生活質量得分也更好。

4 處方分析

帕金森氏病對患者的工作能力和生活質量有著明顯的負面影響。有關研究已經指出，盡早治療帕金森氏病對延緩疾病進展有益，所用藥物最初可以選用包括左旋多巴在內的非麥角類多巴胺受體激動劑或單胺氧化酶B抑制劑等。

以英國為例，2008年英國醫師共開具了220余萬張帕金森氏病治療藥物處方，合計金額超過10億英鎊(表2)。其中最常處方的帕金森氏病治療藥物是左旋多巴一卡比多巴(商品名Co－eareldopa)和左旋多巴一芐絲肼(商品名co-beneldopa)兩復合制劑，兩者合計占總帕金森氏病治療藥物處方數的60％，但以藥物金額計僅占17％。羅匹尼羅和普拉克索的處方數雖分別占總帕金森氏病治療藥物處方數的14％和9％，但這兩藥的合計金額卻占全部帕金森氏病治療藥物處方金額的50％多。

英國目前的帕金森氏病治療藥物市場已較2000年時翻了一番。英國2008年的帕金森氏病治療藥物處方數及金額分別較2007年增長了8％和9％。在英國，售價最貴的帕金森氏病治療藥物依次為阿樸嗎啡、卡麥角林、普拉克索、羅匹尼羅和羅替戈汀。

(馬培奇 編譯)