抗抑郁藥的合理使用

中圖分類號：R971.43 文獻標識碼：A 文章編號：1006－1533(2009)10－0441－04

抑郁癥的高患病率(年患病率在2.7％～10.3％，終身患病率在7.8％～17.1％)、嚴重的社會功能損害(世界衛生組織估計到2020年抑郁癥會成為第二大致殘性的疾病)及由此造成的沉重疾病負擔已成為重大的公共衛生問題，對抑郁癥的早期識別、早期治療是其防治的重點。由于抑郁癥患者因伴發的軀體癥狀而首診于綜合性醫院，綜合醫院醫生使用抗抑郁藥的機會也逐漸增多。因此，抗抑郁藥的合理使用不僅僅是專科醫生需要考慮的問題，也是綜合醫院醫生需要考慮的問題。本文就綜合醫院醫生如何合理使用抗抑郁藥物進行討論。

1 當前使用的抗抑郁藥

抑郁癥的病因和發病機制至今尚未完全闡明，按抑郁癥的神經單胺理論，中樞神經系統單胺類神經遞質傳遞功能下降是抑郁癥的主要病理改變。抗抑郁藥物的研發和治療已經歷了幾十年，早期發現了三環類抗抑郁藥物如丙咪嗪，20世紀90年代又研發了一些新一代抗抑郁藥物如選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)。目前抗抑郁藥物種類很多，臨床醫生在治療抑郁癥時可選擇的余地較大。因此在臨床的實際應用中，有必要遵循一定的原則來選擇抗抑郁藥物合理地使用。抗抑郁藥的作用機理是通過提高中樞多巴胺(DA)、5－羥色胺(5－HT)、去甲腎上腺素(NE)神經遞質的濃度而發揮作用的。根據各種抗抑郁藥物不同的作用機制，目前上市的抗抑郁藥物主要品種見表1。

2 選擇抗抑郁藥取決的因素

如何選擇和使用抗抑郁藥對抑郁癥整個的治療方案至關重要，目前已經上市的抗抑郁藥物很多，且都以抑郁癥為適應證，但哪種抗抑郁藥對實際臨床工作中遇到的特定病人更適合?對綜合醫院醫生來說是一個比較困難的選擇。因此，臨床醫生在進行抗抑郁藥物的選擇時需要考慮多個方面的因素，主要包括抑郁障礙的亞型、疾病具體的表現、嚴重程度、治療狀況和家族史等。這些因素的綜合判斷對抗抑郁藥物的選擇很有意義，因為這些因素會影響到藥物治療的效果和不良反應。

3 抑郁障礙發作期的抗抑郁藥治療

對于臨床醫生而言，在選擇抗抑郁藥物種類、加量、減量、換藥、停藥、合并用藥等一系列的過程中有許多值得注意的地方。通常，由于治療環境的不同(住院病人還是門診病人，專科還是普通醫院)、抑郁發作的癥狀以及類型不同、過去的用藥情況及藥物因素對當前抗抑郁藥物的選擇有決定性作用。對于綜合性醫院非專業醫生，推薦使用高耐受性和藥物相互作用不明顯的抗抑郁藥物，一般首選SSRIs類抗抑郁藥物，或者其他新的不良反應少、容易接受的抗抑郁藥物。應用的劑量，推薦從最低有效劑量開始，以確保較好的耐受性。如果沒有不良反應，或者不良反應輕，可逐漸加量至常規的劑量(見表1)，直至癥狀緩解。

抗抑郁藥物治療早期對抑郁癥狀的評價很重要，因為患者早期對藥物的反應及癥狀的改善是判斷預后和確立之后的治療方案的主要依據。一般認為在治療后的前兩周，如果缺乏療效(改善<20％)則高度提示在接下來幾周的治療中療效會欠佳。對于一種抗抑郁藥物無效的患者，通常的選擇是換用其他作用機制的藥物替代；而部分有效的患者則可以選擇加大劑量或使用增效劑；仍然部分有效的話，可以選擇聯合用藥。對于非首次用藥的患者，例如先前使用過氟西汀或不可逆的MAOIs，需要2 wk的清洗期(如果是氟西汀換到不可逆的MAOIs則清洗期要延長到5wk)，否則，容易發生5－HT綜合征。需要注意的是：在換藥過程中，不能將抗抑郁藥物突然停用，因為這樣做可能會引起停藥綜合征。雖然不同的藥物發生率不同，但研究報道的各類抗抑郁藥物的平均停藥綜合征發生率在20％左右。不同類型的抗抑郁藥物，特別是MAOIs、文拉法辛和SSRIs(帕羅西丁明顯，而氟西汀、艾司西酞普蘭少見)均有可能發生停藥綜合征。

4 抗抑郁藥物的不良反應

抗抑郁藥物的不良反應是選擇抗抑郁藥必須考慮的一個重要因素。新一代的抗抑郁藥物具有神經遞質的高選擇性的特點，使得它們的安全性和耐受性比傳統的三環類抗抑郁藥物大為提高，成為臨床的一線用藥。盡管如此，對各種抗抑郁藥物的不良反應的了解和注意仍顯得十分重要。例如SNRIs類抗抑郁藥物可以引起震顫、煩躁不安和睡眠障礙；SSRIs類抗抑郁藥物可以出現惡心、頭痛、激越、性功能障礙等不良反應。不良反應的產生與藥物作用的受體和神經遞質密切相關，TCAs抗抑郁藥物由于作用受體較多，引起的不良反應也較多，其中抗膽堿能和抗組織胺類的不良反應受到特別的關注，特別是在過量服用時潛在的心血管毒性作用限制了它的使用。表2列出了不同受體和神經遞質與不良反應的對應關系，以供臨床醫生選用時參考。

5 抗抑郁藥的轉換和聯合使用

當單一用藥(即使已經加大到最大劑量)治療無效時，通常需要換藥。最近的抑郁證序貫治療研究發現：約25％的患者在西酞普蘭治療無效后，更換舍曲林、布普品(bupropion)或文拉法辛有效。如果治療是部分有效，中斷之前的抗抑郁藥物治療是不明智的，這樣反而增加了癥狀惡化的風險。這時可以考慮合并另一種抗抑郁藥或增效劑，這種策略對部分患者來說更為有效。聯合治療的獲益與風險同時存在，通常選擇另一種作用機制不同或有雙重作用機制的抗抑郁藥物聯用。而用于增效的增效劑其本身不一定對抗抑郁治療有特別的作用，但可以提高患者對抗抑郁藥的反應性，例如鋰鹽、甲狀腺素、吲哚洛爾、丁螺環酮。

6 結語

目前判斷一種抗抑郁藥物是否有效需要2～8 wk的時間。研究發現大部分抗抑郁藥物的療效在50％～65％之間，通常在4～8 wk內使抑郁癥狀減輕至少50％。一些基礎研究試圖預測哪種抗抑郁藥物對患者有更好的療效，比如分析腦脊液中5－HT代謝產物5－羥吲哚醋酸(5－HIAAA)和尿液的3－甲氧－4羥苯已二醇(MHPG)、患者腦電圖、以及5－HT相關基因等客觀指標，但目前尚等。

在聯合用藥之前，必須考慮藥物之間的相互作用。新型的抗抑郁藥物(如：SSRIs)在聯合用藥時比TCAs和MAOIs發生藥物相互作用影響要小。一般不贊同MAOIs類藥物與TCAS、SSRIs類或文拉法辛聯合應用。所有的新型的抗抑郁藥物在與SSRIs類(包括鋰鹽)一起合用時，均有可能引起5－HT綜合征。另外，其他藥物的存在對抗抑郁藥物的濃度也會產生影響，特別對那些共用同一種肝內代謝途徑的藥物來說更是如此。常見的藥物相互作用主要涉及對肝臟代謝的抑制，源于細胞色素酶(CYP酶)所催化的共同代謝過程，不同藥物如果經由相同的酶代謝則會影響到藥物的代謝率，例如卡馬西平、地高辛、三唑侖及阿普唑侖等在與奈法唑酮合用時，血漿濃度會升到非常危險的程度，而氟西汀和帕羅西汀是CYP 2D6的抑制劑，可以導致抗心律失常藥、β－受體阻滯劑及阿片類藥物的濃度升高，因此在聯合用藥時監測血藥濃度是非常有必要的。抗抑郁藥物與其他不同種類藥物對CYP450酶亞型的影響見表3。

未發現敏感而特異的預測指標。因此，在臨床實踐中仔細的病史采集、診斷、合理應用抗抑郁藥物，仍然最為重要。