抗精神病藥物的評價(jià)與臨床選擇

中圖分類號：11971.4 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006－1533(2009)10－0444－04

抗精神病藥物(antipsychotie drugs)是指用于治療精神分裂癥或精神病性癥狀的一類藥物。20世紀(jì)50年代初出現(xiàn)的第一個(gè)精神藥物氯丙嗪標(biāo)志著現(xiàn)代精神藥物治療的里程碑。近10多年來，精神藥物治療學(xué)是臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展最為迅速的學(xué)科之一，品種繁多、結(jié)構(gòu)各異的新型抗精神病藥物正不斷研發(fā)、上市。

抗精神病藥物一般分為兩大類，即第一代抗精神病藥物(first generation antipsychofics，F(xiàn)GAs；或稱經(jīng)典抗精神病藥物)和第二代抗精神病藥物(second generation antipsy-ehoties，SGAs；或稱非典型抗精神病藥)。第一代抗精神病藥物的藥理作用為阻斷中樞多巴胺D：受體，故又被稱為多巴胺受體阻滯劑，其典型代表為氯丙嗪、氟哌啶醇、奮乃靜、舒必利、泰爾登等，這些藥物對中樞的多巴胺D：受體有較強(qiáng)的親和力。第二代抗精神病藥物的藥理作用為對中樞多種受體的綜合調(diào)節(jié)作用，目前按照其藥理作用分為以下四類：1)5－羥色胺和多巴胺受體拮抗劑(serotonin－dopamineantagonists，SDAs)，如利培酮、齊拉西酮。2)多受體作用藥(multi－acting receptor targeted agents，MARTAs)，如氯氮平、奧氮平、喹硫平。3)選擇性D2／D3受體拮抗劑，如阿米舒必利。4)D2、5－羥色胺1A(5－HT1A)受體部分激動劑和5－羥色胺2A(5－HT2A)受體拮抗劑，如阿立哌唑。不同的抗精神病藥物對受體具有不同的藥理學(xué)特點(diǎn)(見表1)，與第一代抗精神病藥物相比，第二代抗精神病藥物對改善精神分裂癥的陰性癥狀、情感性癥狀及認(rèn)知功能方面具有優(yōu)勢。

人們發(fā)現(xiàn)很多軀體疾病的發(fā)病與精神因素有關(guān)，軀體疾病可以導(dǎo)致諸多的精神問題，綜合性醫(yī)院其他學(xué)科的醫(yī)生要解決這些問題，必然會使用抗精神病藥物。如何正確使用抗精神病藥物，就必須先了解這些藥物，目前國內(nèi)外精神病學(xué)界藥物治療學(xué)的研究熱點(diǎn)也集中在這方面。面對如此多的抗精神病藥物，如何選擇最合適的藥物應(yīng)用于患者是臨床醫(yī)生最關(guān)心的問題，下面就這些問題予以討論。

1 療效

目前，精神疾病的診斷及治療評價(jià)主要依賴精神癥狀，缺乏可以用實(shí)驗(yàn)室檢查量化的“金標(biāo)準(zhǔn)”。既往對抗精神病藥物療效的評價(jià)，多依賴醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，隨著20世紀(jì)80年代精神量表的應(yīng)用，目前評定量表已成為精神藥物療效評價(jià)工具，常用的量表有：簡明精神病量表(BPRS)、陽性與陰性癥狀量表(PANNS)和日常生活能力量表(ADL)等。

對陽性和陰性癥狀的改善程度是抗精神病藥物的療效評價(jià)的主要指標(biāo)。陽性癥狀主要表現(xiàn)為幻覺、妄想、思維障礙、行為紊亂、興奮、激越、緊張癥候群等，第一代抗精神病藥物對陽性癥狀具有肯定的療效，如氯丙嗪具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用，氟哌啶醇對興奮、激越有良好的控制，第二代抗精神病藥物對陽性癥狀同樣具有良好的治療作用，John Davis教授等2003年對142項(xiàng)有關(guān)第一代與第二代抗精神病藥物療效的薈萃分析指出：研究中分析的10種第二代抗精神病藥物都至少有相當(dāng)于氟哌啶醇的療效，其中氯氮平、阿米舒必利、利培酮的療效優(yōu)于氟哌啶醇。陰性癥狀(negativesymptoms)是指思維貧乏、注意缺陷、意志活動減退、情感淡漠和社會性退縮，第一代抗精神病藥物對陰性癥狀療效不明顯，這可能是第一代抗精神病藥物受限于單一多巴胺受體阻滯的作用，而第二代抗精神病藥物，由于其多受體調(diào)節(jié)作用，對陰性癥狀、情感癥狀及認(rèn)知功能顯示出肯定的療效。

對難治性精神分裂癥，第二代抗精神病藥物氯氮平顯示出一定的療效優(yōu)勢，一些薈萃分析顯示，氯氮平在達(dá)到一定劑量(>400mg/d)后，其治療作用超過其他任何一種第一代或第二代抗精神病藥物，第二代抗精神病藥物中的利培酮和奧氮平也被推薦作為難治性精神分裂癥的治療藥物，其治療效果還需更進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。

2 安全性

當(dāng)今，抗精神病藥物的安全性越來越受到臨床醫(yī)生的重視，抗精神病藥物的不良反應(yīng)中比較受到關(guān)注的有錐體外系反應(yīng)、代謝綜合征、高泌乳素血癥、心血管不良反應(yīng)、血液系統(tǒng)作用和過度鎮(zhèn)靜等，表2為中國精神分裂癥防治指南中非典型抗精神病藥常見不良反應(yīng)的比較。

錐體外系反應(yīng)包括急性肌張力障礙、類帕金森綜合癥、靜坐不能、遲發(fā)性運(yùn)動障礙等，是第一代抗精神病藥物最為常見的不良反應(yīng)，第二代抗精神病藥物也不少見。英國精神病學(xué)研究院將抗精神病藥物引起的錐體外系反應(yīng)按其發(fā)生的概率和嚴(yán)重程度分為5個(gè)等級：第一級的發(fā)生概率最高且情況嚴(yán)重，包括氟哌啶醇等高效價(jià)的第一代抗精神病藥物；第二級的發(fā)生概率和嚴(yán)重程度中等，包括氯丙嗪等低效價(jià)的第一代抗精神病藥物；第三級的發(fā)生概率和嚴(yán)重程度較低，包括第一代抗精神病藥物中的舒必利、硫利達(dá)嗪及第二代抗精神病藥物中的利培酮和阿米舒必利；第四級發(fā)生的概率和嚴(yán)重程度微弱，包括第二代抗精神病藥物中的阿立哌唑、奧氮平和齊拉西酮；第五級則很少起錐體外系反應(yīng)，包括第二代抗精神病藥物中的氯氮平和喹硫平。

代謝綜合征以體重增加、血糖異常和血脂異常為主要表現(xiàn)，有研究指出，體重增加及相關(guān)疾病所引起的危險(xiǎn)已成為精神分裂癥死亡的首要原因，代謝綜合征作為醫(yī)學(xué)界近期研究的熱點(diǎn)，其機(jī)理也尚不明確，有假說認(rèn)為第二代抗精神病藥物容易引起血糖異常可能就與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。英國精神病學(xué)研究院將抗精神病藥物引起的體重增加分為4個(gè)等級，第一級的危險(xiǎn)性最高，包括氯氮平和奧氮平；第二級的危險(xiǎn)性中高，包括左替平和硫利達(dá)嗪；第三級的危險(xiǎn)性中等，包括氯丙嗪、喹硫平和利培酮；第四級的危險(xiǎn)性較低，包括阿米舒必利、阿立哌唑、氟哌啶醇、三氟拉嗪和齊拉西酮。在美國糖尿病醫(yī)學(xué)會／美國精神醫(yī)學(xué)會聯(lián)合聲明中，建議年齡在40歲以上、有高血糖、高血脂、肥胖史及一級親屬有糖尿病患者的為代謝綜合征的高危人群，使用相關(guān)藥物時(shí)應(yīng)慎重。

高泌乳素血癥是抗精神病藥物常見的不良反應(yīng)，高泌乳素血癥引起的相關(guān)障礙如閉經(jīng)、溢乳、性功能改變、垂體增大是患者長期依從性差的重要原因。第一代抗精神病藥物往往有較為明顯的高泌乳素血癥，特別是舒必利和高效價(jià)的第一代抗精神病藥物。英國精神病學(xué)研究院的指南中，第二代精神病藥物引起高泌乳素血癥的危險(xiǎn)性依次為利培酮、阿米舒必利和左替平，而且這些藥物引起高泌乳素血癥的危險(xiǎn)性甚至不低于第一代抗精神病藥物，奧氮平在低劑量時(shí)也有一過性的泌乳素水平升高的風(fēng)險(xiǎn)，阿立哌唑在部分研究中顯示出降低泌乳素水平的功效。

心臟不良反應(yīng)：大多數(shù)的抗精神病藥物會延長心電圖中QTc間期，可能會誘發(fā)致死性的心律失常，譬如硫利達(dá)嗪，其機(jī)理可能是由于藥物影響心肌層中的鉀通道，引起嚴(yán)重的心律失常，從而限制了其臨床的使用。英國精神病學(xué)研究院的指南將抗精神病藥物對心臟傳導(dǎo)的影響分為4級：第一級為無影響(無QTc間期延長)，包括阿米舒必利和阿立哌唑；第二級為低度影響(QTc間期延長小于10毫秒或過量時(shí)有嚴(yán)重QTc間期延長)，包括氯氮平、氟哌啶醇、利培酮、奧氮平及舒必利；第三級為中度影響(指通常劑量QTc間期延長大于10毫秒或有官方建議需監(jiān)測心電圖)，包括氯丙嗪、喹硫平、齊拉西酮和左替平；第四級為嚴(yán)重影響(QTc間期延長小于20毫秒)，包括所有抗精神病藥物的靜脈注射制劑、硫利達(dá)嗪和舍亭多。目前的建議是：1)服藥前全面檢查，收集患者既往史和治療史等，避免用于長QT間期、顯著心動過緩、電解質(zhì)紊亂如低鉀血癥和低鎂血癥的患者。如果心臟病已穩(wěn)定的患者接受治療，治療前應(yīng)評估心電圖檢查結(jié)果。2)治療中進(jìn)行電解質(zhì)和心電圖監(jiān)護(hù)，如果出現(xiàn)心動過速、眩暈、暈厥，應(yīng)進(jìn)行心臟評估，包括檢查心電圖，如果QT間期超過500毫秒，建議停止治療。

血液系統(tǒng)不良反應(yīng)：氯氮平最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為粒細(xì)胞缺乏癥，發(fā)生率約是其他抗精神病藥物的10倍。據(jù)有關(guān)報(bào)道約1％～2％接受氯氮平治療者發(fā)生粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏，并且會突然發(fā)生白細(xì)胞數(shù)降低，粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏最常出現(xiàn)在治療的6～18 wk，粒細(xì)胞缺乏癥的危險(xiǎn)隨年齡而增高，女性患者較多見。通常的建議為接受治療的患者初期每1～2 wk進(jìn)行白細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測，6個(gè)月后改為每2～4 wk監(jiān)測一次，直到停藥后一個(gè)月，如果氯氮平治療期間出現(xiàn)任何發(fā)熱或感染體征都需查白細(xì)胞計(jì)數(shù)，尤其是在治療的前18 wk。通常只有白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于3500個(gè)／mm³的患者，可以考慮使用氯氮平；在使用過程中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于3000個(gè)／mm³3，或者中性粒細(xì)胞低于1500個(gè)／r／mm³，需要每周2次監(jiān)測白細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類，如果患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于2000個(gè)/mm³，或者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1000／mm³，必須停用氯氮平。

過度鎮(zhèn)靜是抗精神病藥物治療早期最常見的不良反應(yīng)，包括嗜睡、乏力、頭暈，其發(fā)生率超過10％。第一代抗精神病藥物氯丙嗪和硫利達(dá)嗪多見，第二代抗精神病藥物奧氮平、喹硫平和齊拉西酮也可出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜的情況，但比第一代抗精神病藥物輕，利培酮、阿立哌唑的過度鎮(zhèn)靜少見。氯氮平的鎮(zhèn)靜作用不弱于第一代抗精神病藥物，多見于使用初期或增加劑量時(shí)，幾天或幾周后常可耐受。嗜睡者通過調(diào)整服藥時(shí)間(如減少白天劑量、增加晚上劑量)，可以減輕白天的過度鎮(zhèn)靜。

3 聯(lián)合用藥

考慮到藥物相互作用、藥物不良反應(yīng)、藥品價(jià)格及服用方便性等多種因素，推薦單一使用抗精神病藥物，許多研究結(jié)果也支持單一藥物能有效控制癥狀，但足量、足療程單一用藥療效不好，可考慮聯(lián)合用藥。聯(lián)合用藥的一般原則是應(yīng)考慮作用機(jī)制不同的兩種藥物聯(lián)合使用，英國精神病學(xué)研究院例將抗精神病藥物聯(lián)合使用歸納為以下5類：1)第一代抗精神病藥物和第二代抗精神病藥物聯(lián)合使用；2)兩種(以上)第二代抗精神病藥物聯(lián)合使用；3)第二代抗精神病藥物合并其他精神藥物(如情緒穩(wěn)定劑)；4)聯(lián)合應(yīng)用第一代、第二代抗精神病藥物及鎮(zhèn)靜藥物；5)氯氮平與其他抗精神病藥物聯(lián)合應(yīng)用。第一代抗精神病藥物如氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇、舒必利等有較強(qiáng)的抗幻覺妄想的作用，聯(lián)合第二代抗精神病藥物對陰性癥狀治療作用，對部分難治性患者確實(shí)起到了較好的治療效果，并且在部分病例中，聯(lián)合用藥在一定程度上可以減少單一藥物的使用劑量，減輕可能的藥物不良反應(yīng)。盡量避免具有相似不良反應(yīng)的抗精神病藥物聯(lián)合使用，譬如對心臟傳導(dǎo)功能都有影響的硫利達(dá)嗪和齊拉西酮。

4 臨床選擇

4.1 譫妄狀態(tài)

是意識障礙的一種表現(xiàn)，定向力全部或部分喪失，出現(xiàn)大量的錯(cuò)覺、幻覺，以幻視多見，出現(xiàn)不協(xié)調(diào)性精神運(yùn)動性興奮，思維不連貫，有時(shí)出現(xiàn)片斷妄想。譫妄狀態(tài)往往夜間加重，晝輕夜重，持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)日，意識恢復(fù)后可有部分遺忘或全部遺忘。多見于感染及中毒。可選用第二代抗精神病藥物口服，如奧氮平、利培酮、奎硫平，也可用第一代抗精神病藥物治療，小劑量氟哌啶醇或奮乃靜可有效地控制興奮躁動。

4.2 幻覺狀態(tài)

指沒有現(xiàn)實(shí)刺激作用于感覺器官時(shí)出現(xiàn)的知覺體驗(yàn)，是一種虛幻的知覺，幻覺是臨床上最常見的精神病性癥狀。可選用第一代抗精神病藥物舒必利、奮乃靜，第二代抗精神病藥物奧氮平、利培酮、奎硫平等。

4.3 偏執(zhí)狀態(tài)

是一種病理性的歪曲信念，信念的內(nèi)容與事實(shí)不符，但患者堅(jiān)信不移。可選用第二代抗精神病藥物口服，如奧氮平、利培酮、奎硫平等。

4.4 興奮躁動狀態(tài)

表現(xiàn)言語動作增多、吵鬧、不合作。可選用鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)的第二代抗精神病藥物口服，如奧氮平、奎硫平等，嚴(yán)重者可予肌注氟哌啶醇或氯丙嗪針劑。

4.5 木僵狀態(tài)

表現(xiàn)為動作行為和言語活動的抑制或減少。典型的木僵表現(xiàn)為不言、不動、不食、面部表情固定，大小便潴留，對刺激缺乏反應(yīng)；亞木僵狀態(tài)表現(xiàn)為問之不答、表情呆滯，但在無人時(shí)能自行進(jìn)食、大小便。木僵常見于嚴(yán)重抑郁癥、反應(yīng)性精神障礙及腦器質(zhì)性精神障礙，可選用第一代抗精神病藥物舒必利靜滴或口服，也可選用第二代抗精神病藥物。

4.6 合并軀體疾病時(shí)的藥物選擇

心臟病患者：首選對心臟不良反應(yīng)小的藥物，如奮乃靜、利培酮、奧氮平、奎硫平等藥物，用藥劑量應(yīng)盡可能降低，監(jiān)測EKG等。肝病患者：精神藥物均在肝臟內(nèi)代謝，肝功能受損時(shí)藥物代謝將受到影響，宜選擇低劑量高效價(jià)藥物，如奮乃靜、氟哌啶醇、利培酮等，劑量宜減少，避免應(yīng)用肝損大的氯丙嗪。糖尿病患者：奧氮平、氯氮平等藥物可誘發(fā)高血糖、Ⅱ型糖尿病，血糖異常或糖尿病患者應(yīng)盡量避免使用這類藥物，而齊拉西酮、阿立哌唑?qū)ρ怯绊懶　?/p>