利尿藥的不良反應評價

中圖分類號：R97

文獻標識碼：A

文章編號：1006—1533(2009)07—0304—03

1 低鈉血癥與髓袢、噻嗪類利尿藥

低鈉血癥是利尿藥的嚴重不良反應。噻嗪類利尿藥比髓袢利尿藥更易引起低鈉血癥。髓袢利尿藥在腎髓質Henle袢抑制鈉轉運，從而阻止最高滲透梯度的產生。因此，它們減弱尿液濃縮的能力。相反，噻嗪類利尿藥增加腎皮質遠曲小管的鈉排出，從而阻止尿液的稀釋，保留腎臟固有的濃縮能力。

時間特點：利尿藥相關的低鈉血癥通常在治療后很快發生(2wk內)，但有時會在治療后數年發生，尤其是髓袢利尿藥。

影響因素：利尿藥相關的低鈉血癥在老年女性中更多見。對于女性的影響因素，有年齡、體重的降低、對噻嗪類利尿藥尿鈉的過度反應、水排泄能力的降低、電解質攝入降低。然而，也有研究提示，女性噻嗪類誘導的低鈉血癥多見可能是與噻嗪類治療隊列的代表性偏移有關，而不是女性固有的特性導致電解質紊亂。

臨床表現：利尿藥相關低鈉血癥的臨床表現沒有特異性，這些臨床表現包括食欲減退、惡心、嗜睡和情感淡漠。這些主要是體液容量消耗的癥狀。進一步加重的癥狀還包括：方向感喪失、興奮、驚厥、反射降低、局限性神經損傷和最終潮式呼吸。昏迷和抽搐通常發生在血清鈉濃度急劇降低到120mmol/L的患者中。

治療措施：輕度且無癥狀的利尿藥相關的低鈉血癥(典型的血鈉濃度為125～135mmol/L)可以有許多治療方法，并且可以同時使用，包括：抑制相關的利尿藥、限制水的攝入、和(或)促進鉀排出。對于噻嗪類利尿藥導致的低鈉血癥，如果還需要利尿治療可以選用髓袢利尿藥。嚴重的、有癥狀的低鈉血癥(一般低于125mmol/L)并發有抽搐或其它神經系統癥狀是緊急情況。血清鈉降低到這個程度需要緊急加強治療。然而，這個水平的有癥狀的低鈉血癥的糾正不能太快(治療的第一個24h要0.5mmol/h)，因為糾正得太快會發生滲透性脫髓鞘癥狀。

最近，有人提出可使用血管加壓素受體拮抗劑。這些藥作用于血管加壓素V2受體。這類藥物有：conivaptan、lixivaptan和替伐普坦(tolvaptan)，這類藥物可以改善腎對水的處理和糾正低鈉血癥與體液潴留的狀況。這些藥物的理想劑量和常用劑量還沒有確定。血管加壓受體拮抗劑使低鈉血癥的治療簡單化，尤其是血管加壓素水平高的情況下。

泌尿系統：有研究提出假設，大人群的利尿藥使用可能與終末期腎病發病率的升高有關。該研究利用了數據融合技術，進行了疾病發生率和抗高血壓藥物使用的合并數據趨勢分析，檢驗用藥模式的轉變是否預見疾病的出現。從1980年至1998年的數據分析發現所有原因的心血管疾病死亡率與終末期腎病呈反比關系，并且具有顯著性。每年利尿藥的分配與消耗量，同每年終末期腎病的發生率升高的時間關系有顯著性意義。但是，這些研究所用的方法也有明顯的局限性，如沒有患者特征信息，也沒有藥品使用的適應證、劑量、暴露時間等信息。此外，這些研究沒有區別單用利尿藥和聯合用藥。所以，雖然這些研究建立了重要的假設，在將利尿藥與終末期腎病的關聯性推薦給臨床醫生之前，還需要更多的科學證據。

2 噻嗪類利尿藥

內分泌系統：噻嗪類利尿藥與血脂異常、高血糖和2型糖尿病風險增加有關。一項基于社區的初級高血壓治療研究，包含585例患者，使用氫氯噻嗪(25mg/d)治療4wk，總膽固醇是0.16mmol/L(6.13mg/dL)，甘油三酯0.19mmol/L(17.2mg/dL)，血漿糖0.19mmol/L(3.5mg/dL)。人口學特征、環境因素、基因變量對于總膽固醇、甘油三酯、葡萄糖的影響僅占13％、17％和11％，低于一半的預期變化可以用基因型解釋。這些研究提示，沒有噻嗪類利尿藥不良作用的預測指標。

膽道：有關的實驗證據證明，噻嗪類利尿藥增加膽汁膽固醇飽和度，決定膽囊膽固醇結石的形成。然而，流行病學資料將噻嗪類利尿藥與膽囊疾病的關聯是少的。美國有一項回顧性研究(1980至2000年)，對象涉及81351名女性(30～55歲)，其中，8 607例進行過膽囊切除術。噻嗪類利尿藥的使用與膽囊切除術有一個適度的正相關。比較沒有使用和目前使用噻嗪類利尿藥的多因素相關分析，膽囊切除術的危險度(RR)分別是1.16(95％CI=1.08-1.24)和1.39(95％CI=1.29-1.50)。這些研究也同時發現了噻嗪類利尿藥與膽囊炎的風險增長。然而，研究方法的局限性也是被關注的，這些研究缺乏自我報告噻嗪類利尿藥使用的可靠性。

3 髓袢利尿藥

皮膚：呋塞米與SWEET綜合征(急性發熱性嗜中性皮膚病)、嗜中細胞性皮膚病有關。SWEET綜合征是嚴重的超敏反應，尚缺乏發病原因的機制。它是自動免疫的、惡性的＼和藥物有關的。

4 醛固酮受體拮抗劑

螺內酯

螺內酯是男性激素受體阻斷劑，并可用于治療痤瘡。35例痤瘡患者，平均年齡21歲，服用螺內酯100mg/d，3個月內，每個月16d，僅2例因為嚴重的眩暈、頭昏而停用。螺內酯相關的不良事件是在高劑量(100mg/d)狀況下發生的。

電解質平衡：螺內酯在心力衰竭患者中應用增加。螺內酯的高血鉀和腎功能損害還不明確，需要密切跟蹤和監測這些不良改變。一項840例回顧性研究發現，91％患者有基礎數據，但有34％的患者沒有任何血清鉀和肌酸數據。高血鉀是螺內酯治療心力衰竭患者中出現的主要問題。

5 滲透性利尿藥

甘露醇

電解質平衡：有報告提到，顱骨切開術后，快速灌注甘露醇引起圍手術期高血鉀。快速灌注高滲性甘露醇可以觸發體內鉀離子的額外移動，導致心血管毒性，盡管血清鉀僅僅是適度的增加。

泌尿系統：已經有報道提到，使用甘露醇后發生急性腎功能不全。這主要發生在中樞神經系統手術后，用甘露醇降低顱壓時。

6 碳酸酐酶抑制劑

乙酰唑胺

神經系統：由于血管舒張，乙酰唑胺特異性引發腦血流增加。腦血管狹窄或閉塞的患者，灌注壓下降和腦自動調節機制起到維持腦血流的作用。這些患者腦血流可以不適當地增加，而血流重分配，形成竊流導致腦損傷(中風)。

病例：一位62歲女性患者，并發椎動脈疾病，進行CT造影掃描來檢查椎動脈旁路的情況。她在靜脈使用1000mg乙酰唑胺前后，準備進行常規非增強CT掃描和動態增強CT造影。幾乎用藥同時，她感到頭暈和四肢麻痹，而且很快出現語言不清和運動障礙的情況。她的癥狀在24h之內自行緩解。她可能就是竊流現象引起的暫時腦缺血。所以，當患者有中樞神經系統疾病時，使用乙酰唑胺要仔細監測。