最近上市的口服擇時控釋制劑

臨床實踐表明，許多常見病的發(fā)病或發(fā)作呈晝夜節(jié)律變動規(guī)律。例如，哮喘在睡眠期間發(fā)作的概率是白天的100多倍。高血壓患者在醒來時因體內(nèi)兒茶酚胺濃度增大，此時的血壓往往更高，故最佳給藥時間是凌晨3時左右。過敏性鼻炎、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、消化道疾病和癲癇等其它常見病發(fā)作亦呈近似晝夜波動現(xiàn)象，需擇時給藥方可達到最佳療效。

緩、控釋制劑能較普通制劑或多或少地維持一段時間內(nèi)的均等的血藥濃度，從而產(chǎn)生長效的特點。不過，某些藥物制成緩、控釋制劑后可能造成療效降低和副作用增大。尤其是存在首過代謝效應(yīng)的藥物如左旋多巴和丙氧芬等，緩釋會造成降解量增大，生物利用度降低。此外，藥物與受體相互作用易使受體產(chǎn)生耐受性，從而降低療效，如硝酸酯類藥物。因此，對一些近似晝夜波動發(fā)作的疾病，最好改用擇時釋藥系統(tǒng)制劑(表1)。

擇時釋藥系統(tǒng)是指根據(jù)時辰動力學(chronopharmacoki-netics)原理，定時、定量釋出有效治療劑量藥物的一類釋藥系統(tǒng)，文獻上有時亦稱之為脈沖釋藥(plused release)、定時(time clock)、鬧鐘(alarm clock)或控制突釋(controlled ex-plosion)系統(tǒng)等。擇時治療本身并非是新方法，這可追溯到20世紀60年代，當時已有醫(yī)師采用早晨給藥或改變口服時間來減少藥物不良反應(yīng)的報道。近年來，為適應(yīng)擇時給藥治療的需要，研究人員開發(fā)了多種類型的擇時釋藥系統(tǒng)。例如，Searle公司與Alza公司合作，采用滲透泵片制備新技術(shù)制成的維拉帕米擇時釋藥系統(tǒng)；加拿大釋藥公司Biovail公司采用TIMERx雙層片技術(shù)研發(fā)的一日1次用鹽酸地爾硫(廿卓)擇時控釋片(商品名：Cardizem XL)；Reliant制藥公司與Eurand公司合作，采用Diffucaps專利技術(shù)開發(fā)的普萘洛爾擇時控釋膠囊(商品名：InnoPran XL)等。新近上市的擇時給藥制劑有阿莫西林控釋片、潑尼松控釋片和右蘭索拉唑(dexlansoprazole)控釋膠囊等(表2)。

1 鹽酸維拉帕米控釋膠囊

Elan公司采用CODAS技術(shù)開發(fā)的產(chǎn)品，以水溶性與水不溶性聚合物混合包衣材料來控制載藥小粒釋藥。當胃腸道內(nèi)的水與聚合物包衣小粒接觸，包衣膜中的水溶性聚合物緩慢溶解留下小孔，藥物通過此包衣膜形成的孔擴散。水不溶性聚合物繼續(xù)作為屏障，控制藥物釋放。采用CO-DAS技術(shù)制備的維拉帕米控釋制劑適合高血壓患者擇時釋藥治療，釋藥速率基本上不受胃腸道pH值變化和食物的影響。

2 普萘洛爾擇時控釋膠囊

Reliant制藥公司與Eurand公司合作，采用Diffucaps專利技術(shù)開發(fā)的產(chǎn)品(商品名：InnoPran XL)，劑量規(guī)格：80mg/粒和120mg/粒。

InnoPran XL能夠模擬人體晝夜生物節(jié)律波動釋藥，使其在心血管疾病發(fā)作的最危險時段發(fā)揮最大的抗高血壓作用。一項對434例輕至中度高血壓患者進行的雙盲、對照研究顯示，一日1次晚上10時左右服用InnoPran XL 80～640mg，16h后測得的坐位收縮壓和舒張壓顯著降低。其它研究還顯示，單次或多次服用InnoPran XL 80mg、120mg和160mg后，血藥濃度與劑量成正比。在穩(wěn)態(tài)血藥濃度時，InnoPran XL 160mg的生物利用度與普通鹽酸普萘洛爾長效膠囊相當。

3 鹽酸地爾硫革控釋片

Biovail公司產(chǎn)品(商品名：Cardizem XL)，是第一個一日1次用鹽酸地爾硫(艸卓)擇時控釋制劑，夜間給藥后能在次日早晨6時至中午12時(心臟病易發(fā)時段)釋出最大劑量的地爾硫(艸卓)。

臨床研究曾比較了Cardizem XL早上和夜間服藥的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者在清晨4時至中午12時這一時段內(nèi)的血壓存在顯著差異，而心臟病易在這一時段內(nèi)發(fā)作。

4 阿莫西林脈沖系統(tǒng)控釋片

middleBrook制藥公司產(chǎn)品(商品名：Moxatag)，用于一日1次口服治療成人和≥12歲兒童的化膿鏈球菌引起的咽炎和扁桃體炎(通常合稱為鏈球菌喉)。劑量規(guī)格：阿莫西林775mg/片。

Moxatag系采用脈沖系統(tǒng)專利釋藥技術(shù)制備，每片中含有6種不同釋藥速率的小丸，服藥后6～8h內(nèi)會以脈沖方式釋藥3～5次?？股匾悦}沖方式與細菌接觸，滅菌療效優(yōu)于常規(guī)給藥方案。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，一些抗生素脈沖給藥不僅可殺滅更多的細菌并能更好地預(yù)防耐藥菌株出現(xiàn)，而且可顯著降低藥物劑量。

5 潑尼松擇時控釋片

SkyePharma公司合作伙伴Nitec公司產(chǎn)品(商品名：Lodotra)，在歐洲獲準治療類風濕關(guān)節(jié)炎及其引起的早晨關(guān)節(jié)僵硬。Lodotm是擇時釋藥制劑，在清晨釋放潑尼松。

Lodotra是采用SkyePharma公司Geoclock專利技術(shù)制成的片劑，口服后不立即釋放潑尼松，而是在約4h后釋藥，6h后達到血藥濃度峰值。這可使患者在晚上10時睡前服藥后，直到次日凌晨2時釋藥，4時達到血藥濃度峰值。這種晚上服藥、凌晨釋藥制劑特別適用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎引起的早晨醒來后的關(guān)節(jié)僵硬。

在歐洲26個臨床中心對288例患者進行的Ⅲ期研究顯示，控釋制劑能較普通制劑顯著減少清晨的關(guān)節(jié)僵硬。Nitec公司還將向美國FDA遞交Lodotra的新藥申請，并為此正在進行第二項關(guān)鍵Ⅲ期臨床研究。該公司也在進行潑尼松擇時控釋片治療嚴重哮喘和風濕性多肌痛的相關(guān)研究。

6 右蘭索拉唑控釋膠囊

武田藥品北美公司產(chǎn)品(商品名；Kapidex)，用于一日1次口服治療非糜爛性胃食管返流病(GERD)引起的胃灼熱以及糜爛性食管炎(EE)和維持治療EE。Kapidex是首個能夠提供兩次釋藥的雙重控釋質(zhì)子泵抑制劑，劑量規(guī)格：右蘭索拉唑30mg/粒和60mg/粒。

質(zhì)子泵抑制劑通過關(guān)閉胃內(nèi)“酸泵”來減少胃酸的產(chǎn)生。Kapidex以DDR技術(shù)制備，含有兩種類型的腸溶顆粒，在藥一時曲線上有兩個峰值。其中第一個峰值出現(xiàn)于口服后1～2h，第二個峰值出現(xiàn)在口服后4～5h。Kapidex口服不受食物的影響。

Kapidex是基于對20多個國家的約6000例糜爛性和非糜爛性GERD患者進行的多項國際研究結(jié)果而獲批準上市的。其中兩項相同設(shè)計的8wk隨機、雙盲、對照研究顯示，Kapidex(60mg)治療糜爛性食管炎的治愈率較蘭索拉唑高(在第一項研究中分別為87％和85％，在第二項研究中分別為85％和79％)，且患者耐受性較好。對糜爛性食管炎維持治療6個月的數(shù)據(jù)也顯示，Kapidex 30me治愈糜爛性食管炎和解除胃灼熱的療效持續(xù)優(yōu)于安慰劑。