新版ＧＭＰ首先應符合中國國情

中圖分類號：R951

文獻標識碼：A

文章編號：1006—1533(2009)07—0306—04

看到2009年修訂的新版GMP稿，總的印象感到與前幾稿沒有太多變化。看來新版GMP套用歐盟GMP指南已成定局。歐盟GMP指南內容完整、翔實是國際社會有目共睹的。但寫法上重復、繁瑣，有些條款偏于敘述和解釋，很像教科書，有些帶有前瞻性和方向性的條款又像技術資料，作為指南未嘗不可，但要成為法規文件卻有失嚴謹、精煉，并不令人滿意，也不符合國人閱讀習慣。新版GMP起草人愛屋及烏，將歐盟GMP的結構、內容和文字不論適用與否一并移植到我國新版GMP中，以致我們閱讀新版GMP時，仿佛看到的是歐盟GMP指南。

1 新版GMP起草思路

新版GMP的起草思路認為“我國現行藥品GMP無論是篇幅、標準還是管理要求與國際相比差距較大”，為此提出新版GMP“基本要求原則采用歐盟文本；原料藥等同采用ICH標準；無菌藥品、生物制品、血液和血液制品，基本采用歐盟文本”的構思。歐盟GMP是根據歐盟25個成員國的國情制定的，我國GMP是根據我國國情制定的。文本上的差距實質上是國情上的差距。兩者國情不同，GMP文本的差異是不可避免的。新版GMP試圖用國外文本推進我國GMP的實施，無疑是沒有把握住我國與國外存在差距的真正原因，急于求成的結果是欲速則不達。切莫以為我國大部分藥廠經過前一輪技術改造，已經具備與國際接軌的條件。應該看到我國推行GMP二十余年，實施效果依然不盡如人意。全國強制性GMP認證后，藥品事故不斷，一定程度上反映出藥品質量并沒有因為推行GMP而得到保證。這種情況充分說明企業對GMP要求不求甚解、疲于應付、執行不力，GMP的思想理念尚未真正深入人心。因此，新版GMP文本與歐盟接軌，并不能縮小我國與發達國家存在的實際差距。只有以發達國家GMP的理念，全面提高對GMP的認識，加強執行和監督力度，才是我國深化實施GMP的當務之急，也是制訂新版GMP的重點。

2 無菌藥品生產潔凈級別

接受歐盟GMP的思想理念，并不一定要采用它的全部做法。比如新版GMP等同采用歐盟GMP關于無菌藥品的全部條款，用A、B、C、D四級標準替代我國歷版GMP的相關規定，這樣的思路就值得商榷。在單向流100級下的無菌作業，背景環境采用1萬級還是B級(非單向流100級)，本來是個學術問題，并不存在標準上的孰高孰低。保護100級內無菌操作不受周圍環境污染，關鍵在于100級單向流必須保持一定的均勻風速，而不是背景采用1萬級還是B級。近年來國外以局部封閉屏障技術代替傳統的全室凈化，一種“干預受限的屏障系統RABS(Restrictive Access Barrier system)”的新型隔離裝置正逐步用于藥品生產，并得到美國FDA認可。采用局部隔離技術后，關鍵崗位的空氣潔凈度得到有效保證，而背景環境的潔凈度要求將逐漸淡化，這些發展動向應引起我們的關注。我國GMP(1998)參照美國GMP背景采用1萬級并無不妥。新版GMP在沒有任何說明的情況下改為B級有何必要?歐盟的B級，靜態(不生產)時100級，動態(生產)時相當于1萬級。既然生產時允許背景為1萬級，為何不生產時反而要求背景環境要達到100級?我國在GMP認證檢查中是否發現因采用背景1萬級而引起無菌產品不安全、不合格的質量事故?如果我國現行規定并不影響產品質量，那么改用歐盟標準理由何在?新版GMP采用歐盟標準，意味著我國絕大多數此類潔凈室都要重新改造，并不是想象中的只要提高背景送風口風速，增加幾十次換氣次數這么簡單。我國無菌藥品生產級別的現行規定已經使用20多年，如果存在問題，盡可在新版GMP中予以改進，沒有必要全盤否定。現在貿然改用歐盟標準，對于這樣重大修改，起草人必須提出必要的理由和可行性研究報告，以供國家主管部門決策和生產企業學習。

3 非無菌藥品生產潔凈級別

新版GMP也有不套用歐盟GMP指南的地方，最典型的例子是關于非無菌制劑和原料藥生產的潔凈級別。歐盟GMP指南只要求非無菌藥品生產“設施的設計應考慮最大限度地控制可能的微生物污染。當中間體或原料藥有微生物控制標準時，還應考慮減少設施的暴露，以防微生物污染”。對生產環境的潔凈級別并未提出任何要求。而新版GMP不但沒有采納，反而規定“非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產操作的暴露環境應按照無菌藥品附錄中D級標準設置”。此條規定的邏輯思維混亂，為什么非無菌藥品的潔凈級別要按無菌藥品去套?既然新版GMP沒有專門為非無菌藥品設置潔凈級別，又何苦去套無菌藥品呢?事實上起草人起草前已向歐盟和FDA求證過，他們在《起草說明》中還說“歐盟和美國對非無菌藥品生產環境潔凈區均無官方要求”，既然如此，為什么新版GMP不但不保留1998版的規定，反而要提高到10萬級?我國1985年由國家醫藥局發布的GMP，注意到雖然國外對非無菌藥品生產沒有規定潔凈級別，但仍要求最大限度控制微生物。因此，1985版GMP參照國外藥廠做法，規定非無菌藥品(包括原料藥和制劑)生產潔凈級別為大于10萬級(采取室外空氣經粗、中效過濾措施)以改變生產環境空氣質量和傳統生產時的陋習。1988年由衛生部起草的國家GMP也延續了這樣的規定。1992年衛生部在修訂GMP時，對這項規定作了大幅度修改，聽取有些專家意見，主觀認為用于最終滅菌制劑(水針、大輸液)的原料藥，精干包工序的潔凈級別應與最終滅菌制劑一致，于是凡生產此類原料藥，生產潔凈級別頃刻由大于10萬級提到1萬級。于是，全國相關藥廠進行了傷筋動骨的改造。熟悉藥品生產工藝的都知道，從原料藥到水針或輸液，尚需經過脫色精制、過濾、濃配、稀配等工序，把原料藥級別提高到1萬級并無必要，更無國際先例。1998版GMP雖然采納了這個意見，但卻輕易地將此規定改為30萬級。工廠又一次經歷了改造，拆除了不必要的設施。然而這次新版GMP又莫名其妙地將它從30萬級提到10萬級，工廠又將面臨廠房設施的改造、能源的浪費和生產成本的提高，有必要嗎?一個并不復雜的非無菌藥品生產潔凈級別問題，在我們國家人為地從大于10萬級到1萬級，到30萬級，再到10萬級，從低到高，然后從高到低，如今又要從低到高，這樣大起大落，無休止折騰究竟為什么?是為了提高產品質量，還是僅僅為了套用級別的方便?盡管有人輕描淡寫地說這樣的改造花不了幾個錢，但這不應成為起草隨意性的理由。這樣缺乏科學發展觀的思維方式只能說明我們在制訂重要法規上的不謹慎、不理智。如果從國情出發，我國非無菌藥品發展與二十幾年前相比，無論生產設施的改進和人員思想意識的變化，都有理由要求新版GMP與國外一樣，只需規定非無菌藥品的生產管理和生產“設施的設計應最大限度控制可能的微生物污染”，從而取消對其生產環境潔凈級別的官方要求。

4 我國國情

我國堪稱制藥大國，這只是因為藥廠數量多，藥品產量大。但全國藥品銷售總額僅500多億美元，只占全球的12.5％，尚不及一家國際著名制藥公司。至2004年我國獲得歐洲COS和美國DMF注冊認證的產品分別為60個和192個，僅分別占全球總量的3.6％和4.3％。我國除醫藥行業整體水平不高外，國內其他相關行業配套水平同樣不盡如人意。國內制藥機械、儀器儀表、測試器材、包裝材料、加工技術、軟件包等不能滿足國外GMP要求的情況并不是個別現象，有經濟實力的合資企業大多依然依靠進口，而國企尤其是中小企業確實難以做到。為了前幾年的GMP認證，企業已投入的改造資金全國高達1500億元。我國年利潤在500萬元以下的制藥企業占46.51％，由于贏利能力不足，還貸已成企業心病。企業坦言，GMP要求的細微改動，如壓差控制從5 Pa提高到10 Pa，注射用水保溫從65℃升到70℃等，對他們而言都意味著再改造。如果再要改造，資金來源是個大問題。目前企業普遍存在設備閑置、新品缺乏、資金緊張的情況，全國醫藥產業已有2 000億元的過剩生產能力。新版GMP要求無菌制劑潔凈級別改為A、B、C、D四級，“每一步生產操作都應達到適當的動態潔凈標準”，就足以使90％以上無菌產品生產企業再次進行技術改造；同樣，對國外不設潔凈級別控制要求的非無菌產品生產，新版GMP在毫無論證依據的情況下，只是為了套用無菌制劑的D級，就隨意提高潔凈級別，既不符合國家能源政策，又將給企業帶來重新改造和提高運行成本的雙重負擔。新版GMP應從國情出發，慎提那些對提高產品質量似是而非、模棱兩可的要求，避免使企業陷入無休止的改造中，這樣才有利于我國的GMP深入推行。

5 質量風險管理

新版GMP在提高硬件標準的同時強化了軟件的要求。這對深化我國GMP的實施是必要的。但有些要求在國內大多企業并不知情的情況下匆忙載人就值得商榷。如新版GMP提出了“質量風險管理”的基本要求，明確企業必須“對藥品整個生命周期根據科學知識及經驗的質量風險進行評估，并最終與保護患者的目標相關聯”。質量風險管理的內容涉及藥品研發、廠房設計、設備設施、物料管理、生產過程、檢驗監管等方面。翻閱一下歐盟GMP指南附錄20就會知道這項工作十分專業，也非常復雜。國內醫藥行業對此知之甚少，需要借助社會資源。但善于風險分析評估方法的往往不懂藥品生產，更不了解藥品生產過程的“危害分析和關鍵控制點”(Hazard Analysis and Critical Control Point，HACCP)等專業知識，即使藥品生產企業要弄清本企業的HACCP也絕非容易。開展質量風險管理需要花費相當長的時間熟悉、準備。提倡質量風險管理，是具有前瞻性的GMP管理要求，在國內要有一個學習普及過程。如果單憑新版GMP照套歐盟GMP指南而先行引入，企業為應付檢查只能依葫蘆畫瓢，流于形式，效果適得其反。因此，與提高硬件標準一樣，增加軟件要求也應結合國情，做到實事求是。

6 產品放行責任人

“產品放行責任人”是新版GMP重點推出的新規定，為配合新版GMP的推行已在國內開始試點。歐盟GMP指南“產品放行責任人”制度是鑒于歐盟的實際情況，在歐盟有些藥品的生產、分裝、包裝等程序需要分別在多家藥廠完成，有的還需依靠委托加工的OEM方式，這樣就產生了廠與廠之間，甚至國與國之間的質量把關，如果每次產品放行都要重新檢驗，無疑會增加生產成本和質量風險，加之成員國的法律、法規差異，更會給產品流通帶來困難。實行“產品質量放行人”制度后，在某一成員國經過檢查和檢驗的藥品，在其他成員國持產品放行責任人的簽證銷售時，毋需重復檢查和檢驗。這項制度是歐盟借以統一執行EEC/EU共同市場中藥品生產和質量管理標準的重要措施。我們在學習歐盟管理方法時，應學習其“強化企業藥品質量的個人責任和確保產品信息可追溯性”的管理理念，并不需要照搬其全部做法。我國國情與歐盟不同，歐盟發生的許多情況在我國并不存在，何況我國GMP早有“質量負責人”制度，完全可以采取強化質量負責人的成品放行職責來規避現行放行制度上的弊端，沒有必要并立設置“產品放行責任人”崗位，然后去解釋與“質量負責人”的責任區別，再規定兩者可以兼任、委托等繁瑣條款。起草人在增設這個崗位時解釋說有些企業質量負責人對某些產品生產過程缺乏了解或因工作需要經常出差，“讓企業質量負責人簽發他不了解的產品放行，顯然失去了GMP的科學性和嚴肅性”。不難看出這樣的說法有多么牽強，誰能保證這種情況今后不在“產品放行責任人”中發生?

7 藥品質量監管

GMP創導了藥品生產全過程控制理念，它不僅包括從原輔料進廠到成品出廠的傳統生產過程，同時也涵蓋了對藥品研發、工程設計、原輔料采購、設備設施選型等生產前過程，以及成品儲存、銷售和質量監管等生產后過程。只有從廣義上理解并控制藥品生產的全過程，齊抓共管，才能實現GMP的宗旨，確保藥品質量的萬無一失。為此，新版GMP增加了不少控制生產全過程的條款。如第2條“藥品的設計與研發應考慮GMP的要求”；第280-289條“供應商的審計和批準”；第158條要求設計確認(DQ)、安裝確認(IQ)、運行確認(OQ)、性能確認(PQ)“應證明廠房、輔助設施、設備的設計符合GMP要求”；第12章“藥品發放和召回”；第13章“藥品不良反應”等。然而卻疏漏了“藥品監管”在GMP管理中的作用和職責。前一階段國內藥品大案要案不斷，充分暴露了我國藥品生產、流通秩序中存在的突出問題和藥品監管工作的漏洞，必須引起我國醫藥行業和政府監管部門認真反思，并從中吸取深刻教訓。也許起草人沒有在歐盟GMP中找到有關藥品質量監管的相應條款和附錄，但不能因為歐盟GMP中沒有相關要求，我們就可無視它的重要性。GMP是藥品生產和質量管理的基本準則，強調一切與藥品生產和質量管理有關的各項工作，包括為藥品生產提供相關的產品和服務，只有涉及或影響藥品質量的都必須以GMP為基本準則。只要與藥品生產質量密切相關的單位和部門，包括藥品監管部門都自覺成為GMP的執行主體，把確保藥品質量作為己任，GMP的宗旨才能得到保證。新版GMP應規范藥品監管在GMP管理中的行為和職責，這是鑒于我國國情不可或缺的需要。

8 新版GMP定位

新版GMP是規范還是指南，這是起草前必須明確的定位問題。是規范就不能大量套用指南內容；是指南的話，那么“規范”何在?沒有規范，何須指南?起草人推崇的歐盟藥事法規分三個層次文件，第一層次文件是由歐盟委員會發布的指令(Directive)和法規(Regulation)。成員國必須以它為標準，轉化為本國的法規后執行，2003/94/EC《人用藥品和臨床試驗用藥GMP的指導方針和原則》就是歐盟委員會發布的GMP法規文件，它是成員國制訂本國GMP的法規依據。第二層次文件是由歐盟委員會根據GMP指導方針和原則(94/EC)發布的GMP指南，以指導成員國對GMP指導方針和原則的理解和執行；第三層次文件是由歐洲藥品管理局發布的技術性指南，對有些法規文件的條款作技術性解釋。三種文件中，第一層次文件屬法律文件，文字嚴謹、簡明扼要。第二層次文件是對第一層次文件的權威性指導，對成員國同樣十分重要。在文字上它不受法規文件的約束，可以作敘述性解釋，也可作知識性、技術性探討，難免會有重復、繁瑣的地方。比如作為第二層次文件的《歐盟GMP指南》，它可以在第一章“質量管理”中多次提及GMP，解釋GMP以及它與QC、QA的關系，甚至專列一節說明GMP的基本要求，以指導成員國對這些基本概念的理解。新版GMP起草人認為我國《藥品法》是我國GMP的第一層次文件，這種解釋并不妥當。《藥品法》是我國藥事管理大法，內容涵蓋藥事管理的全部領域。GMP只是其中一條，與歐盟94/EC性質完全不同，它不是我國GMP的指導方針和原則。我國歷版GMP都是以第一層次文件定位的，遺憾的是缺少了相應的指南文件作指導。而新版GMP大量套用歐盟GMP指南內容，比如在第二章“質量管理”中也與歐盟GMP指南一樣，不厭其煩地解釋GMP及它與Qc、QA的關系。我國《藥品生產質量管理規范》本身就是GMP，在GMP中列GMP章節實在令人費解。因此，新版GMP必須重新明確定位，是繼續保持歷版GMP法規文件地位，還是改為指南文件。按目前新版GMP以第二層次文件自居而又以第一層次文件冠名的格局，我國尚缺失真正的第一層次法規文件為它作支撐。

9 結語

我國GMP定名為“規范”，“規范”是藥品生產和質量管理的最低要求，是生產全過程中必須隨時隨地遵照執行的基本準則；“規范”不是“規劃”，更不是奮斗目標，不能不切實際提高標準，再要求生產企業以此為目標，花1～2年，甚至3～5年時間去實現。這不僅不利于GMP的有效、有序管理原則，也不符合當今國際社會對GMP實施動態管理的基本方針。新版GMP確實需要提升我國藥品生產的硬件和軟件要求，但一切必須從實際出發，做到合情合理。明知起草的標準需要長期奮斗后才能實施，何不采用cGMP方式，實事求是，循序漸進。修訂我國GMP，不是單純的技術和學術問題，它是涉及制藥及其相關行業、我國經濟運行、綜合國力、發展規劃、國民素質等方面的大事。我國GMP的制訂應進一步深入調研，聽取來自各方面，特別是基層中小企業的意見和建議，總結經驗教訓，使新版GMP成為我國藥品生產管理新的行為準則。